Drogas Antihipertensivas (II) Dr. Antonio Olivieri

BETA BLOQUEANTES

Efectos al estimular receptores adrenérgicos Organo efector receptor Efecto adrenérgico Corazón 1  F.C.  contractilidad  conducción  excitabilidad  automatismo Vasos sang.  vasoconstricción 2 vasodilatación Bronquios 2 broncodilatación

Efectos al estimular receptores adrenérgicos Organo efector receptor efecto adrenérgico Utero  contracción 2 relajación Músc.esquelét. 2 temblor glicogenolisis Riñon 1 liberación de renina Tej.adiposo 1 lipolisis Páncreas  inhib.liber.insulina 2 estim.liber.insulina

Propiedades farmacodinámicas Actividad estabilizante de membrana Acción tipo quinidínica o anestésica local sobre el potencial de acción de las células miocárdicas. Responsable de la acción antiarrítmica. Todos los BB con o sin AEM son efectivos en las arritmias provocadas por hiperactividad simpática. AEM marcada: propranolol, alprenolol, oxprenolol. AEM mínima: practolol, sotalol, pindolol.

Propiedades farmacodinámicas Cardioselectividad: Todos los tejidos tienen receptores β1(predominan en el corazón) y β2 (predominan en el músculo liso bronquial y vascular). Ante un bloqueo β1 aumenta el número de receptores β2.

Propiedades farmacodinámicas Al requerirse altos niveles de catecolaminas endógenas (ataque de asma) aún mínimos grados de bloqueo β2 con un β bloqueante cardioselectivo (bisoprolol) provoca trastornos. En altas dosis se pierde la cardioselectividad.

Propiedades farmacodinámicas Beneficios de los BB cardioselectivos. - Alteran menos el metabolismo de lípidos e HC. - Ante crisis hipoglucémica (insulina) permiten un incremento más rápido de la glucemia. - Mayor protección post IAM.

Propiedades farmacodinámicas Beneficios de los BB no cardioselectivos. - Empleo en casos de migraña y temblor. - Utiles en hipokalemia inducida por stress (peligro de muerte súbita) pues bloquean los receptores β2, responsables de esta situación.

Propiedades Farmacodinámicas Actividad simpaticomimética intrínseca: (pindolol y, en menor grado, acebutolol) Algunos β bloqueantes producen efectos agonistas menores en tejidos deplecionados de catecolaminas (no alcanzan a contrarrestar los efectos bloqueantes): se comportan como agonistas parciales.

Propiedades farmacodinámicas Actividad simpaticomimética intrínseca Ante trasfondo de actividad simpática baja actúan como agonistas, pero si es elevada lo hacen como antagonistas. Producen menos: bradicardia, broncoespasmo, caída del flujo sanguíneo periférico, alteración de lípidos en sangre.

Propiedades farmacodinámicas Bloqueo de los receptores alfa: Algunos BB bloquean también los receptores alfa produciendo vasodilatación y reduciendo la resistencia periférica: labetalol y carvedilol. Consecuencias hemodinámicas: Descenso de la PA (por  de la R.P.). Escasa acción sobre el V.M. No hay taquicardia refleja por el bloqueo .

Propiedades Farmacocinéticas Lipofílicos - se metabolizan en el hígado (remoción del 70% en el primer pasaje hepático: menor biodisponibilidad que por vía i.v.). - atraviesan la barrera hematoencefálica. - vida media corta. Acebutolol ++ Pindolol ++ Bisoprolol ++ Penbutolol +++ Carvedilol ++ Propranolol +++ Labetalol +++ Timolol +++ Metoprolol +++ Nevibolol ++

Propiedades farmacocinéticas Hidrosolubles (atenolol, nadolol) - Eliminación por riñón sin alteraciones. - No atraviesan la barrera hematoencefálica. (menos efectos colaterales a nivel del SNC) - Vida media más larga.

Agente Bloq. Bloq. ASI bloq. Vasodil. Antioxid. 1 2 1 Bisoprolol ++ 0 0 0 0 0 Bucindolol ++ ++ 0 + + 0 Acebutolol ++ 0 + 0 0 0 Carvedilol ++ ++ 0 + + ++ Propranolol ++ ++ 0 0 0 +/- Labetalol ++ ++ 0 ++ + 0

Efecto vasodilatador = liberación de ON Agente Bloq. Bloq. ASI bloq. Vasodil. Antioxid. ß1 ß2 alfa1 Metoprolol ++ 0 0 0 0 0 Nebivolol ++ 0 0 0 + 0 Pindolol ++ ++ ++ 0 0 0 Atenolol ++ 0 0 0 0 0 Nadolol ++ ++ 0 0 0 0 Timolol ++ ++ 0 0 0 0 Penbutolol ++ ++ + 0 0 0 Efecto vasodilatador = liberación de ON

Mecanismo antihipertensivo Caída del gasto cardíaco (por disminución de la F.C. y de la contractilidad miocárdica). Bloqueo presináptico que inhibe la liberación de catecolaminas.

Mecanismo antihipertensivo  de la secreción de renina.  del Retorno venoso y del vol. plasmático. Menor descarga simpática central.  de la resistencia vasc. periférica a largo plazo, tras un incremento agudo al inicio del tratamiento.

Mecanismo antihipertensivo Mejoría de la compliance vascular. Reajuste de los barorreceptores (inmediata  de FC contrasta con  gradual de PA: impulsos inhibitorios son generados a <PA, lo que  la PAM).  de la respuesta presora de las catecolaminas al stress y al ejercicio.

Ruta de eliminación

Usos especiales en hipertensos Angina de pecho (efecto antianginoso y antiarrítmico). Post IAM. Disfunción sistólica asintomática (nuevos). ICC (nuevos). Miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Usos especiales en hipertensos Asociar a vasodilatadores directos (bloquean estimulación simpática refleja). HTA hiperquinética. Somatización de la ansiedad (temblor, sudoración, taquicardia): violinistas, pilotos de autos de carrera, cirujanos. Pánico. Abstinencia alcohólica.

Efectos colaterales Pulmones: Broncoespasmo (< con 1). Función renal: Poco afectada (propranolol  la FFG y el FPR; no con atenolol y nadolol). Capacidad para el ejercicio: Disminuída por la sensación de fatiga más precoz.

Efectos colaterales Calambres musculares con BB con ASI. Circulación periférica: Calambres musculares con BB con ASI. Peoría en pacientes con claudicación intermitente. Impotencia sexual: La producen todos los antihipertensivos. (propranolol): 13,2%. MRC trial (1981) (placebo): 10,1%. (bendrofluazida): 22,6%

Efectos colaterales Síndrome de discontinuación: Por aumento del Nº de receptores  durante el tratamiento, más receptores están expuestos a las catecolaminas endógenas. Suspensión abrupta: síntomas de hiperactividad simpática. Peligroso: en pacientes con enfermedad coronaria.

IC induce apoptosis endotelial (Efecto antioxidante del carvedilol) JACC 2000; 36: 2081-2081

Nuevos casos de diabetes (COMET)

Efectos del tratamiento sobre la sensibilidad a la insulina (Jacob S Efectos del tratamiento sobre la sensibilidad a la insulina (Jacob S. Am J Hyper 1998; 11: 1258-1265) Jacob S. Am J Hyper1998; 11: 1258-1265

Carvedilol vs. Atenolol en DBT UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group)

Efecto del nebivolol en HTA + DBT II sobre PA (Schmidt A. C. y col Efecto del nebivolol en HTA + DBT II sobre PA (Schmidt A.C. y col. Clin.Drug Invest. 2007; 27: 641-849)

Nebivolol: más apropiado que el atenolol en hipertensos con hiperlipidemia y metabolismo alterado de los H. de C. Nebivolol

Nebivolol: al contrario del atenolol ↓ triglicéridos sin afectar colesterol total, LDL, glucemia y peso corporal. No se asocia a nuevos casos de DBT.

Selectividad de β bloquentes sobre sobre receptores β1 en miocardio humano (utilidad en EPOC). (Brixius K. y col. Br.J.Pharmacol. 2001; 133: 1330-1338) Nebivolol

% de incremento de la duración máxima al ejercicio físico (Rousseau MF J.Card.Fail. 1996; 2 : 15-23) Nebivolol (n=10)

BLOQUEADORES de los RECEPTORES AT1

Receptores AT1 y AT2

RECEPTORES AT1 y AT2 - R AT1A: predominan en la mayoría de los órganos, salvo algunas regiones del SNC y glándulas suprarrenales - R AT1B: SNC y glándulas suprarrenales (en humanos). - R AT2: predominan en la etapa fetal. En el adulto predominan los RAT1

EFECTOS FARMACOLOGICOS BRA: MAYOR AFINIDAD POR R AT1 (10,000 fold) GRADO DE AFINIDAD (mayor a menor): 1- CANDESARTAN Y OLMESARTAN 2- IRBESARTAN Y EPROSARTAN 3- TELMISARTAN, VALSARTAN Y EXP 3174 (metabolito activo del LOSARTAN) 4- LOSARTAN CANDESARTAN: PRODUCE EL BLOQUEO MAS EFECTIVO, LOSARTAN: EL MENOS EFECTIVO.

CANDESARTAN - PRODROGA (hidrolizada completamente TGI). - PICO PLASMÁTICO: 3-4 hs. - VIDA MEDIA: 9 hs. - VIA DE ELIMINACION: RENAL (33%) Y BILIAR (67%). Afectada por IR. - DOSIS: 4-32 mg./día (en una o dos tomas diarias).

IRBESARTAN - METABOLITO ACTIVO. - PICO PLASMÁTICO: 1,5-2 hs. - VIDA MEDIA: 11-15 hs. - VIA DE ELIMINACION: RENAL (20%) y BILIAR (80%). CLEARANCE NO afectado por IR o Insuf. Hepática leve a moderada. - DOSIS: 150-300 mg./día.

LOSARTAN - PRODROGA (14% de la dosis es convertido en metabolito EXP 3174, más potente que el LOSARTAN). - PICO PLASMÁTICO: 1 hs. (LOSARTAN) y 3 hs. (EXP 3174). - VIDA MEDIA: 2,5 hs. (LOSARTAN) y 6-9 hs. (EXP 3174). - VIA DE ELIMINACION: RENAL y HEPÁTICA. Afectada por Insuf. Hepática. - DOSIS: 25-100 mg./día (en una o dos tomas diarias).

OLMESARTAN MEDOXOMIL - PRODROGA (convertido 100% en metabolito activo: OLMESARTAN, durante su absorción en el TGI.). - PICO PLASMÁTICO: 1,4 - 2,8 hs. - VIDA MEDIA: 10 -15 hs. - VIA DE ELIMINACION: RENAL y BILIAR. Afectada por Insuf. Renal y Hepática, pero en casos leves a moderados no requiere ajuste de dosis. - DOSIS: 20-40 mg./día.

TELMISARTAN - METABOLITO ACTIVO. - PICO PLASMÁTICO: 0,5 -1 hs. - VIDA MEDIA: 24 hs. - VIA DE ELIMINACION: EXCRECIÓN BILIAR. Afectada por Insuf. Hepática. - DOSIS: 40-80 mg./día.

ABSORCION DISMINUIDA DE MANERA IMPORTANTE VALSARTAN - METABOLITO ACTIVO. - PICO PLASMÁTICO: 2 - 4 hs. - VIDA MEDIA: 9 HS. - VIA DE ELIMINACION: HEPÁTICA (70%). Afectada por Insuf. Hepática. - DOSIS: 80-320 mg./día. ABSORCION DISMINUIDA DE MANERA IMPORTANTE POR LA COMIDA

CANDESARTAN EPROSARTAN IRBESARTAN LOSARTAN OLMESARTAN MEDOXOMIL METABOL VIDA ½ (hs.) ELIMIN. DOSIS CANDESARTAN PRODROGA 9 Renal (33%) y Biliar (66%) 4-32 mg. (1-2) EPROSARTAN 5-9 Renal y Biliar 400-800 mg. (1-2) IRBESARTAN 11-15 Renal (20%) y Biliar (80%) 150-300 mg. LOSARTAN 2.5 y 6-9 Renal y Hepática 25-100 mg. (1-2) OLMESARTAN MEDOXOMIL 10-15 20-40 mg. TELMISARTAN 24 Biliar 40-80 mg. VALSARTAN Hepática 80-320 mg.

INDICACIONES - HIPERTENSION CON HIPERTROFIA DEL VI - NEFROPATIA DIABETES TIPO II - INSUFICIENCIA CARDIACA - POST- IAM - INTOLERANCIA AL TRATAMIENTO CON IECA

INDICACIONES RELATIVAS - DISFUNCION DEL VI - ENFERMEDAD RENAL CON PROTEINURIA - INSUFICIENCIA RENAL CRONICA - INTOLERANCIA A OTROS ANTIHIPERTENSIVOS

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS - DISFUNCION RENAL - ENFERMEDAD VASCULAR PERIFERICA CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS - EMBARAZO - ESTENOSIS DE ARTERIA RENAL BILATERAL EN RIÑÓN ÚNICO