CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS - CISTINURIA - HARTNUP - FANCONI C- ACIDEMIAS ORGANICAS - ALCAPTONURIA - DE CADENA RAMIFICADA - LÁCTICO ACIDEMIAS

DESÓRDENES DEL METABOLISMO DE TIROSINA PRECURSOR DE: HORMONAS TIROIDEAS – CATECOLAMINAS – MELANINA CLASIFICACIÓN 1- TIROSINEMIA TIPO OREGON  DEFIC. DE TIROSINA AMINOTRANSFERASA 2- TIROSINEMIA HEREDITARIA  NEONATAL HEPATORENAL CONGÉNITA  DEFIC. DE P-OH-FENILPIRÚVICO OXIDASA 3- TIROSINEMIA TRANSITORIA DEL RN

1- TIROSINEMIA TIPO OREGON 2- TIROSINEMIA HEPATORENAL DEFIC. ENZIMÁTICA ABSOLUTA DE TAT CITOSÓLICA COMPENSACIÓN POR AE MITOCONDRIAL ORINA: P- OH FP, POR TRANSAMINACIÓN EN LA MITOCONDRIA HIPERTIROSINURIA – HIPERTIROSINEMIA RETARDO MENTAL - MICROCEFALIA 2- TIROSINEMIA HEPATORENAL DEFIC. ABS. DE P-OH FPOXIDASA AGUDA O NEONATAL: - PRIMEROS 6 MESES – SIN TRATAMIENTO MUERE - VÓMITOS – DIARREA – HEMORRAGIAS – HEPATOMEGALIA - HIPOGLUCEMIA – RAQUITISMO FORMA CRÓNICA: - SEVERA CIRROSIS Y NEFROPATÍA - HIPERPLASIA DE ISLOTES DE LANGERHANS  HIPOGLUCEMIA

ASPECTOS BIOQUÍMICOS ORINA: TIROSINURIA, P-OH-FENILACÉTICO Y LÁCTICO ALTERADA REABSORCIÓN TUBULAR  PROTEINURIA - GLUCOSURIA – HIPERFOSFATURIA – AAC. GENERALIZADA DAÑO HEPÁTICO: HIPERMETIONINEMIA PLASMA DEL RN: ALFA-FETOPROTEÍNA (DAÑO HEPATOCELULAR) Y P-OH-FP DIAGNÓSTICO ACTIV. DE P-OH-FP OXIDASA EN BIOPSIA HEPÁTICA DETECCIÓN DE TIR Y SUS METAB. EN ORINA LA EXCRECIÓN DE d - ALA PBG EN ORINA PARA DESCARTAR PAI (FUERTES DOLORES ABDOMINALES) DIAGNÓSTICO PRENATAL: DETER. DE FAH EN CULTIVO DE CÉLULAS DE LÍQUIDO ANMIÓTICO

3- TIROSINEMIA TRANSITORIA FRECUENTE – INMADUREZ GESTACIONAL PREMATUROS: 30% TIR RN A TÉRMINO: 10% TIR LETARGIA Y MOVIMIENTOS ERRÁTICOS TRATAMIENTO: REDUCIR LA INGESTA PROTEICA A 2-3 G/KG/DÍA CIRROSIS HEPÁTICA CON DISFUNCIÓN RENAL: TIROSINEMIA HEREDITARIA (P-OH FP OXIDASA) FRUCTOSURIA (F-1-P ALDOLASA) GALACTOSEMIA (GAL-1-P-URIDIL TRANSFERASA) RAQUITISMO POR DEFECTO TUBULAR

ALCAPTONURIA 1859: SE OBSERVA QUE LA ORINA DE LOS ENFERMOS SE PONIA OSCURA CUANDO SE DEJABA AL AIRE SE LLAMA A LA SUSTANCIA : ALCAPTÓN (AVIDEZ POR EL OXÍGENO EN MEDIO ALCALINO) Y FINALMENTE SE IDENTIFICA COMO 2,5-DI-OH FENILACÉTICO  ÁC. HOMOGENTÍSICO LA ENZIMA DEFICIENTE ES : HOMOGENTÍSICO OXIDASA

CUADRO CLÍNICO: EN LA INFANCIA LOS PACIENTES SON ASINTOMÁTICOS EL PIGMENTO OCRONÓTICO SE VA DEPOSITANDO EN FORMA INTRA Y EXTRACELULAR APARECE ÁCIDO HOMOGENTÍSICO EN ORINA NO AUMENTA EN SANGRE PORQUE EL RIÑÓN LO EXCRETA  MECANISMO DE DEFENSA  REQUIEREN AÑOS HASTA LA APARICIÓN DE OCRONOSISPIGMENTACIÓN DE CARTÍLAGOS, ESCLERÓTICA, CONJUNTIVA, CÓRNEA

EL PIGMENTO ES UN POLÍMERO DEL ÁCIDO HOMGENTÍSICO EN TEJIDO CONECTIVO PRODUCE ALTERACIONES  ARTRITIS OCRONÓTICA CARTÍLAGOS AFECTADOS: TRAQUEALES, LARÍNGEOS, COSTALES, TENDONES, LIGAMENTOS. EL PIGMENTO APARECE EN LA ZONA GENITAL Y AXILAR, ES MARRÓN Y MANCHA LA ROPA. NO SE ELIMINAN OTROS AAC POR ORINA

DIAGNÓSTICO 1- APARICIÓN DE COLOR OSCURO EN ORINA EN PRESENCIA DE ÁLCALIS, SE OSCURECE PRIMERO LA SUPERFICIE 2- CON RVO. DE BENEDICT EN ½ OH, VIRA NARANJA  MARRÓN 3- REDUCCIÓN DE MOLIBDATO 4- REACCIÓN CON Cl3Fe  ROJO PÚRPURA 5- COLORACIÓN NEGRA DE LA ORINA AL ADICIONAR NITRATO DE PLATA 6- CONFIRMACIÓN: CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA

PRONÓSTICO: LOS PACIENTES DESARROLLAN OCRONOSIS SUFREN INVALIDEZ ENTRE LOS 50 – 70 AÑOS  CAMBIOS DEGENERATIVOS EN LAS ARTICULACIONES TRATAMIENTO: - NO HAY UNA VEZ ESTABLECIDA LA OCRONISIS LA TERAPIA SE INCLINA A CORREGIR LA ARTRITIS SE RESTRINGE FEN Y TIR DE LA DIETA Y SE ADM VIT C ÁCIDO HOMOGENTÍSICO INHIBE LA ENZIMA LISIL-HIDROXILASA, QUE PARTICIPA EN EL METABOLISMO DEL COLÁGENO  EN PRESENCIA DE ASCORBATO NO HAY INHIBICIÓN

ALBINISMO GRUPO DE ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SISTEMA PIGMENTARIO DE MELANINA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: FOTOFOBIA – NISTAGMUS – AGUDEZA VISUAL – AUSENCIA O MARCADA DE MELANINA EN PIEL, CABELLO Y OJOS TRASTORNOS EN LA COAGULACIÓN Y SISTEMA DE MACRÓFAGOS  PROCESOS INFECCIOSOS, ALTERADA FUNCIÓN DE LISOSOMAS Y FAGOLISOSOMAS SÍNTESIS DE MELANINA: - MELANINA MELANOSOMAS MELANOCITOS  ASOCIADOS CON UN POOL DE 36 QUERATINOCITOS  EPIDERMIS

LA SÍNTESIS DE MELANINA COMIENZA A PARTIR DE TIR Y TIROSINASA EN EL PREMELANOSOMA MELANOSOMA  SOLO CONTIENE MELANINA EUMELANOSOMAS  COLOR MARRÓN Y NEGRO FEOMELANOSOMAS  COLOR ROJO O AMARILLO TIROSINASA  GLICOPROTEÍNA Cu DEPENDIENTE – DOPA : COFACTOR DE LA REACCIÓN DE MELANOGÉNESIS LAS ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE MELANINA PUEDEN SER: A NIVEL DE TIROSINASA POST- TIROSINASA

COLOR DE LA PIEL  ORIGEN RACIAL DEL INDIVIDUO TIPOS DE ALBINISMO: EL PIGMENTO DE LA PIEL HUMANA TIENE 2 COMPONENTES: 1- COLOR CONSTITUTIVO  CANTIDAD DE PIGMENTO GENERADO POR UN PROGRAMA GENÉTICO EN AUSENCIA DE LUZ UV  INTERVIENEN 3 O 4 PARES DE GENES (BLANCO AL NEGRO) 2- COLOR FACULTATIVO  INDUCIBLE POR LA LUZ UV, HORMONAS Y ALGUNAS ENFERMEDADES – ES REVERSIBLE, SIN INFLUENCIA GENÉTICA COLOR DE LA PIEL  ORIGEN RACIAL DEL INDIVIDUO TIPOS DE ALBINISMO: OCULO- CUTÁNEO 10 FORMAS DESCRIPTAS  PIEL- OJOS- CABELLOS OCULAR  4 FORMAS DESCRIPTAS – AFECTA SOLAMENTE OJOS

ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MANIFESTACIONES CLÍNICAS: AGUDEZA VISUAL – FOTOFOBIA –NISTAGMUS 1- TIROSINASA (-) 2- TIROSINASA (+) 3- SÍNDROME DE HERMANSKY- PUDLAK 4- SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI 5- SÍNDROME DE CROSS 6- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MARRÓN 7- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO BERMEJO 8- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO AD 9- ALBINISMO NEGRO SENSONEURAL 10- ALBINISMO MUTANTE AMARILLO

TIROSINASA (-) FORMA CLÁSICA – AUSENCIA COMPLETA DE PIGMENTO MELANOCITOS CON MELANOSOMAS NO PIGMENTADOS NO HAY SÍNTESIS DE TIROSINASA LOS NIVELES SÉRICOS DE TIR, CU, Y HME SON NORMALES CABELLO BLANCO NIEVE, PIEL ROSADA, OJOS ROSADOS LOS BULBOS DE LOS PELOS, COMO FUENTE DE ENZIMA, INCUBADOS CON L-TIR, NO FORMAN PIGMENTO

SÍNDROME DE HERMANSKY-PUDLAK TIROSINASA (+) PIEL Y OJOS AFECTADOS EXISTE ALGO DE PIGMENTO VISIBLE: PELO BLANCO O AMARILLO TOSTADO BULBO PILOSO INCUBADO CON TIR  DEPOSITA MELANINA HAY SÍNTESIS DEL PIGMENTO PERO NO SE PUEDE LIBERAR DEFECTO POST-TIROSINASA DETERMINAR LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA SÍNDROME DE HERMANSKY-PUDLAK TIR (+), CON MÍNIMA FORMACIÓN DE PIGMENTO HEMORRAGIAS GINGIVALES PLAQUETAS SIN TROMBOXANO A2  AGREGACIÓN PLAQUETARIA

SÍNDROME DE CHEDIAK- HIGASHI TIR (+), DEFECTO 1° DESCONOCIDO – FATAL EN LA NIÑEZ MACROMELANOSOMAS – MENOS PIGMENTO CABELLO GRIS-METÁLICO INFECCIONES Y NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS LEUCOCITOS CON ENZIMAS LISOSOMALES  LA CÉLULA NO PUEDE ELIMINAR LOS MATERIALES FAGOCITADOS ALBINISMO OCULAR CLÁSICO – LIGADO A X PIGMENTO DEL IRIS – NISTAGMUS – FOTOFOBIA - MACROMELANOSOMAS

AMINOACIDURIAS POR ALTERACIÓN DEL TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA AMINOACIDURIAS RENALES SE HAN ESTABLECIDO 5 TIPOS DE SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS ESPECÍFICOS DE GRUPO, A NIVEL DE RIÑÓN: 1- AAC. DICARBOXÍLICOS 2- AAC. DIBÁSICOS 3- AAC. ALIFÁTICOS Y AROMÁTICOS NEUTROS 4- IMINOÁCIDOS Y GLICINA 5- b- AMINOÁCIDOS ALGUNOS DE ESTOS MECANISMOS TB OPERAN EN INTESTINO

CISTINURIA AR ALTERADO EL TRANSPORTE DE AAC. A NIVEL DEL EPITELIO INTESTINAL Y DEL TÚBULO RENAL SE EXCRETAN POR ORINA  CIS – ORN – LIS – ARG COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE TRANSPORTE LOS NIVELES EN PLASMA SON NORMALES O BAJOS NO HAY DEPÓSITO DE CIS EN TEJIDOS PÉRDIDA DE LA CAPACIDAD REABSORTIVA DEL TÚBULO RENAL

EXPERIMENTOS IN VITRO  DEMOSTRARON LA DIVERSIDAD DE PROTEÍNAS CARRIERS PARA “C- O- L - A” EN RIÑÓN TRABAJANDO CON VESÍCULAS DE MEMBRANAS SE OBS EN EL BORDE EN CEPILLO  SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AAC Na+ DPTES EN LA MEMBRANA BASOLATERAL EL TRANSPORTE ES POR DIFUSIÓN FACILITADA

SEGÚN EL SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO, SON LAS DISTINTAS ANORMALIDADES: TIPO I NO HAY TRANSPORTE DE O – L – A TIPO II  NO SE ABSORBE NINGUNO DE LOS 4 AAC TIPO III  NO SE ABSORBE CIS EN INTESTINO LOS AAC QUE NO SE ABSORBEN SON UTILIZADOS POR LA FLORA INTESTINAL  L- O- A SON DESCARBOXILADOS POR LAS BACTERIAS Y PRODUCEN:  DIAMINAS  CADAVERINA Y PUTRECINA DE LA DEGRADACIÓN DE: L  PIPERIDINA A  PIRROLIDINA LA ABSORCIÓN DE L-CISTEÍNA ES NORMAL  DISTINTO MECANISMO DE TRANSPORTE

PEQUEÑOS OLIGOPÉPTIDOS Y DIPÉPTIDOS SE ABSORBEN Y TRANSPORTAN NORMALMENTE EN ENFERMOS CISTINÚRICOS  USAN DISTINTOS SISTEMAS DE TRANSPORTE ESTOS SUPLEN LA CARENCIA NUTRICIONAL OCASIONADA POR LA FALTA DE ABSORCIÓN DE AAC Y PROVEEN AAC ESENCIALES

CUADRO CLÍNICO: SI BIEN LOS 4 AAC SE EXCRETAN POR ORINA EN ELEVADA PROPORCIÓN EN PACIENTES HOMOCIGOTAS  CISTINA ES RESPONSABLE DEL CUADRO CLÍNICO  ES EL MENOS SOLUBLE  PRECIPITA FORMANDO CÁLCULOS URETRALES Y RENALES  OBSTRUCCIONES, INFECCIONES E INSUFICIENCIA RENAL  ASOCIACIÓN CON HIPERTENSIÓN CUADRO MAS SEVERO EN EL HOMBRE  ANATOMÍA DEL TRACTO URINARIO SI BIEN LA ENFERMEDAD SE MANIFIESTA EN EL 1° AÑO DE VIDA HACE PICO EN LA 2° O 3° DÉCADA LOS CÁLCULOS SON RADIOOPACOS DEBIDO A LA DENSIDAD DE LOS GRUPOS SULFURO

SOLUBILIDAD DE CISTINA EN FUNCIÓN DEL PH DE LA ORINA CISTINA ES INSOLUBLE A PH 3- 5  CON LA ALCALINIZACIÓN SE SOLUBILIZA Y APARECE EN GRANDES CANTIDADES EN ORINA DIAGNÓSTICO: PRIMERA ORINA DE LA MAÑANA  MÁS CONCENTRADA 1- OBS DEL SEDIMENTO URINARIO  CÁLCULOS, CRISTALES HEXAGONALES DE COLOR AMARILLO- MARRÓN 2- TEST DEL NITROPRUSIATO DE SODIO 3- CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA LAS PIEDRAS SE FORMAN CON EXCRESIÓN DE CIS MAYOR DE 300MG/G DE CREATININA EN ORINA NORMAL  75 A 125 MG/G DE CREATININA

TRATAMIENTO 1- RESTRICCION DIETARIA  PARA DISMINUIR LA PRODUCCIÓN Y EXCRESIÓN DE ESTOS AAC 2- AUMENTAR LA SOLUBILIDAD DE CIS POR ALCALINIZACIÓN DE LA ORINA, ADMINISTRANDO BICARBONATO O CITRATO 3- AUMENTAR EL VOLUMEN DE ORINA, BEBIENDO HASTA 4 LTS. AGUA/DÍA PARA AUMENTAR LA DIURESIS 4- AUMENTAR LA EXCRESIÓN DE CIS POR EL USO DE D- PENICIL-AMINA (b,b – DIMETILCISTEÍNA) QUE FORMA UN DI SULFURO MEZCLA  CISTEÍNA- PENICILAMINA, MAS SOLUBLE  SE EXCRETA POR ORINA - ESTE TRATAMIENTO SI BIEN ES EFECTIVO, AL SER PROLONGADO CON EL TIEMPO PROVOCA PROTEINURIA Y SÍNDROME NEFRÓTICO

ALA, SER, TREO, LEU, VAL, ISOLEU, TRIP DESÓRDEN DE HARTNUP SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO PARA  AAC NEUTROS, MONOAMINAS, MONOCARBOXÍLICOS EN INTESTINO Y TÚBULO RENAL  AMINOACIDURIA MASIVA SE EXCRETAN 5 A 20 VECES MAS  ALA, SER, TREO, LEU, VAL, ISOLEU, TRIP COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE REABSORCIÓN RENAL. A NIVEL INTESTINAL NO SON REABSORBIDOS  ATAQUE BACTERIANO LUEGO DE UNA DIETA RICA EN TRIP  SE EXCRETAN GRANDES CANTIDADES DE INDOLACÉTICO E INDICÁN ORINA Y HECES COLOR AMARILLENTAS TRIP ES PRECURSOR DE NIACINA  SU PROVOCA ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS Y SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS DEL TIPO PELAGRA

DEFICIENCIA DE VIT C  ESCORBUTO DEFICIENCIA DE NIACINA  PELAGRA DEFICIENCIA DE TIAMINA  BERIBERI

SE SUGIERE QUE EL DEFECTO A NIVEL INTESTINAL Y RENAL CONDUCE A: FORMACIÓN DE PRODUCTOS DE DESCOMPOSICIÓN TÓXICOS PARA EL SNC MENOR CANTIDAD DE NICOTINAMIDA  PELAGRA MENOR DISPONIBILIDAD DE AAC ESENCIALES  MALNUTRICIÓN MENOR DISPONIBILIDAD DE TRIP  SUSTRATO PARA LA SÍNTESIS DE SEROTONINA

SÍNDROME DE FANCONI HIPERAMINOACIDURIA GENERALIZADA  POR INHIBICIÓN DEL TRANSPORTE TUBULAR SE OBSERVA: - DISFUNCIÓN COMPLEJA DE LOS TÚBULOS PROXIMALES  MAYOR CLEARENCE RENAL DE : FOSFATO, BICARBONATO, GLU, ÁCIDO ÚRICO - ALTERADA REABSORCIÓN DE Na+, Cl-, H2O Y CO3H  ALTERACIÓN EQUILIBRIO ELECTROLÍTICO - DEFECTO METABÓLICO ÓSEO  RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS - HIPOCALCEMIA - HIPERPARATIROIDISMO ASOCIADOS TERAPIA: ADM DE VIT D  MEJORA EL CUADRO RENAL  CORRIGE LA HIPOCALCEMIA

RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS

ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LOS AAC DE CADENA RAMIFICADA LOS AAC NEUTROS RAMIFICADOS: LEU, ISOLEU Y VAL (ESENCIALES, ALIFÁTICOS), SON CATABOLIZADOS POR MECANISMOS ANÁLOGOS: 1- TRASAMINACIÓN 2- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA 3- DESHIDROGENACIÓN HAY DEFICIENCIA DE LA DESHIDROGENASA (COMPLEJO ENZIMÁTICO) LOS ALFA-CETOÁCIDOS SE ACUMULAN EN SANGRE Y PASAN A ORINA  OLOR CARACTERÍSTICO  ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE - EN SANGRE Y ORINA AUMENTA LA CONCENTRACIÓN DE LEU, ISOLEU Y VAL  POR REVERSIBILIDAD DE LA TRASAMINASA, ENZIMA MUY ACTIVA EN TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS

ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE

CUADRO CLÍNICO HETEROGENEIDAD CLÍNICA  5 FENOTIPOS POR ALELOS MUTANTES QUE OCUPAN EL MISMO LOCUS -LA FORMA CLÁSICA  SEVERA CETOACIDOSIS EN LOS PRIMEROS DÍAS DE NACIDO, CON SIGNOS NEUROLÓGICOS  CONVULSIONES – RIGIDEZ – VÓMITOS – RESPIRACIÓN IRREGULAR EL ENFERMO NO TRATADO  COMA  MUERTE INCIDENCIA 1:120000 AR TRATAMIENTO: NO ES SENCILLO PORQUE INVOLUCRA 3 AAC ESENCIALES DIETAS RICAS EN ESTOS AAC + PROTEÍNAS NATURALES PARA PROMOVER EL DESARROLLO ADM TIAMINA QUE ESTABILIZA EL COMPLEJO ENZIMÁTICO