MECANISMOS DE RESISTENCIA MSP LILIA ESPERANZA FRAGOSO MORALES

¿Es posible terminar con las enfermedades infecciosas? La era antibiótica moderna se inició hace más de 60 años con el descubrimiento de la penicilina y otras sustancias similares, capaces de eliminar las bacterias. Tras los primeros y extraordinarios resultados, la humanidad concibió la idea de eliminar las enfermedades infecciosas Sin embargo, hoy en día, dicha meta sigue siendo una aspiración difícil de alcanzar e incluso poco probable a la luz de las sorprendentes estrategias desarrolladas por las bacterias para sobrevivir y hacerse resistentes a la acción de un gran número de compuestos antibacterianos.

¿Es posible terminar con las enfermedades infecciosas? Mayor rapidez la aparición de cepas poco o nada sensibles, incluso a los compuestos de última generación, como vancomicina. Los primeros reportes de resistencia fueron publicados, casi simultáneamente en 1940, por varios grupos de investigadores independientes. Para 1947, un alto porcentaje de las cepas de estafilococos aisladas en los hospitales de Estados Unidos y varios países europeos eran insensibles a penicilina G. La respuesta de la comunidad científica al surgimiento de gérmenes resistentes, fue la acelerada producción y utilización de nuevos fármacos.

Bases genéticas de la resistencia bacteriana Según la teoría de la selección natural, la variabilidad genética de los organismos vivientes es esencial para su evolución y en el caso de las bacterias, este fenómeno es el resultado de tres mecanismos las mutaciones puntuales los cambios estructurales en el material genético la adquisición de fragmentos de ADN procedentes de otras bacterias.

Inhibidores de la síntesis de la pared Penicilinas Cefalosporinas Monobactamas Carbapenemes Peptídicos Otros

Alteración de la permeabilidad de la membrana celular Polimixinas Imidazoles Polienos

Inhibidores de la síntesis de Ac. nucleicos Quinolonas Ansamicinas Sulfonamidas Diaminopirimidinas Otros

Inhibidores de la síntesis de proteínas Tetraciclinas Aminoglucósidos Anfenicoles Lincosamidas Macrólidos

Mecanismos de resistencia Inhibición enzimática Alteración del blanco ribosomal Modificación de la permeabilidad de la pared Extracción del antibiótico Alteración de los sistemas de transporte Modificación de los precursores de la pared Mutación de las enzimas Cambio de la estructura de las proteínas blanco

Mecanismo de acción de los lactamicos Son bactericidas Interfieren en la síntesis de la pared celular Se unen a receptores enzimáticos que llevan a cabo la transpeptidación de los polímeros de mureína Remoción de un inhibidor de enzimas autolíticas de la pared bacteriana. Las autolisinas son enzimas finamente reguladas que en condiciones normales de crecimiento participan en el renovación de la pared celular

Mecanismo de ingreso Penetran con facilidad la envoltura de las bacterias Gram positivas En Gram negativos, sólo pueden ingresar a través de las porinas ubicadas en la bicapa lipídica externa

Mecanismo de resistencia Modificación de las proteínas fijadoras de penicilina. Puede ocurrir por mutación de los genes que codifican para estos péptidos o por la adquisición de genes extraños que codifican para nuevas proteínas fijadoras de penicilina, con menor afinidad por los antibióticos ß-lactámicos. Este mecanismo de resistencia es importante en cocos gram positivos como Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae y se ha documentado en bacterias Gram negativas como las distintas especies de Neisseria y Haemophilus influenzae. En fecha reciente se encontraron varias cepas de Proteus resistentes a imipenem, como resultado de la modificación estructural de las proteínas fijadoras de penicilina

Mecanismo de resistencia Impermeabilidad de la pared. Este mecanismo ha sido descrito con mayor frecuencia en gérmenes Gram negativos. Por modificación de las porinas de la cápsula externa (como resultado de mutaciones cromosómicas) Gérmenes como E. coli, Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens presentan alteraciones de las porinas, que impiden el ingreso de ß-lactámicos, imipenem y quinolonas. Cuando la mutación ocurre para una porina compartida por varios medicamentos, la resistencia suele ser múltiple. En otras ocasiones, la porina es específica para determinado agente y por lo tanto, la resistencia también, como el caso de la resistencia de Pseudomonas aeruginosa a los compuestos de tipo carbapenem

Mecanismo de resistencia Producción de ß-lactamasas. Estas enzimas son codificadas por genes de los cromosomas o por plásmidos Pueden ser constitutivas o inducibles Las ß-lactamasas rompen el anillo lactámico de penicilinas, cefalosporinas y otros agentes relacionados, generando compuestos inactivos, como ácido penicilóico. Se han identificado cerca de 20 tipos diferentes de ß-lactamasas

CLASIFICACIÓN ESTRUCTURAL Y FUNCIONALDE LAS -LACTAMASAS GRUPO CARACTERÍSTICA MICROORGANISMOS 1 Cefalosporinasas resisten a IBL* E.coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Serratia spp y Citrobacter freundii 2 Penicilinasas y otras enzimas sensibles a IBL K. pneumoniae, E. coli y Proteus vulgaris 3 Metalo -lactamasas Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Pseudomonas maltophilia y ciertas especies de Aeromonas, Flavobacterium y Serratia 4 Penicilinasas resisten a IBL cepas de Pseudomonas cepacia * Inhibidores de -lactamasas

Mecanismo de resistencia Para aminoglucósidos existen tres mecanismos La disminución del paso del compuesto a través de la membrana interior Hidrólisis enzimática Modificación del blanco ribosomal

Mecanismo de resistencia Extracción activa de tetraciclinas, quinolonas y macrólidos A través de los canales iónicos de la membrana, en virtud de un mecanismo de transporte activo dependiente de ATP. Entre los gérmenes que utilizan este sistema para protegerse, están E. coli, Staphylococcus epidermidis y enterobacterias

Mecanismo de resistencia La Vancomicina y glicopéptidos actúan bloquando los precursores de la pared bacteriana La resistencia es por mutación de las proteínas precursoras. Al modificar la estructura terciaria de las péptidos precursores, el antibiótico no puede unirse a ellos y pierde su eficacia.

La resistencia bacteriana es un problema presente, desde los primeros años de la era antibiótica. Uno de los factores que más preocupación genera, es que cada vez es menor el intervalo entre la introducción de un nuevo antibiótico y la aparición de cepas resistentes. La presión selectiva ejercida sobre el ecosistema de las bacterias y la utilización abusiva e incontrolada de los antibióticos, permite la selección de gérmenes con mecanismos de resistencia más refinados y complejos, de manera que la aparición de "superbacterias", es una posibilidad cada vez más cercana y no es descabellado augurar un futuro sombrío, en que los antibacterianos perderán una gran parte de su utilidad actual.

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