SÍNDROME DE LISIS TUMORAL Dr Rodrigo Auqui Flores Diciembre del 2011

EMERGENCIA SEGÚN SU PATOGENIA LESIONES QUE OCUPAN ESPACIO Síndrome de vena cava superior Compresión de medula espinal Hipertensión endocraneana Visceromegalia voluminosa ANORMALIDADES DE LA SANGRE O DE LOS VASOS SANGUINEOS Hiperleucocitosis Leucopenia Coagulopatía Accidente cerebro vascular Anemia aguda EMERGENCIAS METABOLICAS Síndrome de lisis tumoral Hipercalcemia SIHAD

DEFINICION Es un conjunto de anormalidades metabolicas (hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiper-kalemia e hipocalcemia) con riesgo potencial de fallo renal y muerte.

DEFINICION Constituye una emergencia clinica y oncologica desencadenada por la destruccion espontanea o inducida de celulas malignas

DEFINICION Se observa con mas frecuencia en pacientes con leucemia linfoblastica aguda (LLA) y linfoma de Burkitt luego de iniciada la quimioterapia, pero tambien puede ser espontanea en otros tipos de tumores con alta tasa de proliferacion, de gran tamaño o con marcada sensibilidad a la quimioterapia

DEFINICION

DEFINICION En el actual sistema de Cairo y Bishop, el SLT se puede clasificar sobre la base del laboratorio o la clínica. El SLT de laboratorio requiere que 2 o más de las anormalidades metabólicas (hiperuricemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia) ocurran dentro de los 3 días previos o hasta 7 días después de la iniciación del tratamiento.

DEFINICION El SLT clínico está presente cuando el laboratorio del SLT se acompaña de un aumento del nivel de creatinina, convulsiones, trastornos del ritmo cardíaco o muerte

FISIOPATOLOGÍA Cuando se produce la lisis, las células cancerosas liberan potasio, fósforo y ácidos nucleicos, que se metabolizan en hipoxantina, luego xantina y, finalmente, ácido úrico, un producto final en el ser humano

FISIOPATOLOGÍA La hiperkalemia puede causar arritmias graves, en ocasiones mortales. La hiperfosfatemia puede causar hipocalcemia secundaria, lo que provoca irritabilidad neuromuscular (tetania), arritmias cardíacas y convulsiones; también puede precipitar fosfato de calcio en varios órganos, en forma de cristales (por ej., en los riñones, donde pueden causar insuficiencia renal aguda)

FISIOPATOLOGÍA El ácido úrico puede provocar insuficiencia renal aguda no solo por la cristalización intrarrenal sino también por mecanismos independientes relacionados con los cristales, como la vasoconstricción renal, la alteración de la autorregulación, la disminución del flujo sanguíneo renal, la oxidación y la inflamación. El SLT también libera citocinas que causan un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y a menudo falla multiorgánica

FISIOPATOLOGÍA El SLT se produce cuando la cantidad de potasio, fósforo, ácidos nucleicos y citocinas liberados durante la lisis celular no puede ser contrarrestada por los mecanismos homeostáticos corporales. El principal mecanismo de depuración de ácido úrico, xantina y fosfato es la excreción renal y puede precipitar en cualquier parte del sistema colector renal.

FISIOPATOLOGÍA La capacidad de los riñones para excretar solutos hace poco probable la producción del SLT clínico sin el desarrollo previo de la nefropatía y la consiguiente incapacidad para excretar solutos con la suficiente rapidez como para hacer frente a la carga metabólica.

FISIOPATOLOGÍA En el SLT, la lesión tisular inducida por cristales se produce cuando el fosfato de calcio, el ácido úrico y la xantina precipitan en los túbulos renales y causan inflamación y obstrucción. Un nivel elevado de solutos, la baja solubilidad, el flujo lento de la orina y los niveles elevados de sustancias que se unen para cristalizar favorecen la formación de cristales y aumentar la gravedad del SLT

FISIOPATOLOGÍA Los niveles elevados de ácido úrico como así de fosfato hacen que los pacientes con SLT tengan un riesgo particularmente elevado de lesión renal aguda por cristales, porque el ácido úrico precipita rápidamente en presencia de fosfato de calcio, y el fosfato de calcio hace lo mismo en presencia de ácido úrico. Por otra parte, el aumento del pH urinario aumenta la solubilidad del ácido úrico pero disminuye la del fosfato de calcio.

FISIOPATOLOGÍA En los pacientes tratados con alopurinol, la acumulación de xantina, un precursor poco soluble del ácido úrico puede llevar a la nefropatía por xantina o a la litiasis renal, independientemente del pH urinario

FISIOPATOLOGÍA El fosfato de calcio puede precipitar en todo el cuerpo. El riesgo de calcificación ectópica es particularmente elevado en los pacientes que reciben calcio intravenoso. Cuando el fosfato de calcio precipita en el sistema de conducción cardiaca, pueden ocurrir arritmias graves y potencialmente mortales

FISIOPATOLOGÍA

EPIDEMIOLOGIA La incidencia y la gravedad del SLT dependen de la masa del cáncer, el potencial de las células tumorales para la lisis, las características del paciente y el tratamiento de apoyo Los cánceres con un potencial elevado de lisis celular son los linfomas de alto grado, las leucemias agudas y otros tumores de proliferación rápida.

TUMORES ASOCIADOS Linfomas pobremente diferenciados (Burkitt) Leucemias agudas (LLA, LMA) Mieloma múltiple Cáncer de mama Meduloblastoma Cáncer de ovario Cáncer de vulva Cáncer de pulmón (células pequeñas) Tumores de células germinales

Manifestaciones clínicas La sintomatologia esta determinada por las alteraciones metabolicas existentes y sus consecuencias, asi como por los sintomas de la enfermedad oncologica de base: Los sintomas pueden aparecer antes del comienzo de la quimioterapia, pero se observan mas frecuentemente entre 12 y 72 horas despues de iniciada

En el 2010 panel de expertos recomiendan estratificar el riesgo según la patología de base de cada uno de los pacientes de la siguiente manera

Manifestaciones clínicas La probabilidad de presentar un síndrome de lisis tumoral es de 1% para los pacientes de bajo riesgo, 1-5% para los de riesgo intermedio y mayor del 5% para los de alto riesgo Hay que tener en cuenta que algunas condiciones existentes pueden aumentar el riesgo en los pacientes estos son: alteración renal, hiperuricemia, deshidratación

Manifestaciones clínicas Una revisión basada en la evidencia del 2008 habla de los factores de riesgo que debe tenerse en cuenta en estos pacientes Laboratorio Hiperuricemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia Características del tumor: Bulky mas de 10 cm, LDH mayor 1500, leucocitos mas de 25000, tumores quimiosensibles. Compromiso de medula ósea Tipo de compromiso tumoral: Burkitt, linfoma linfoblástico, LLA, tumores sólidos de crecimiento rápido Características de la función renal: Falla renal ph acido urinario

Criterios de laboratorio El SLT se define por la presencia de 2 o mas de los siguientes criterios de laboratorio entre los 3 y los 7 dias de iniciado el tratamiento: Uricemia >8 mg/ml o aumento superior a 25% del basal Potasemia >6 mEq/L o aumento superior a 25% del basal Fosfatemia >5 mg/dl o aumento superior a 25% del basal En las recomendaciones del año 2010 ya no se utiliza como criterio diagnostico la hipocalcemia ≤1,75 mmol/L o disminucion del 25% del basal

Criterios clínicos El daño tisular se define por la presencia de alguno de los siguientes criterios: •Creatininemia >1,5 veces el valor normal superior para la edad. • Arritmia y muerte subita. • Convulsiones focales o generalizadas.

DIAGNOSTICO Incluye evaluación clínica y paraclínica. Anamnesis: Determinar algunos síntomas como irritabilidad, alteración de conciencia, dolor lumbar, anorexia, emesis, calambres, convulsiones, oliguria, distensión abdominal.

DIAGNOSTICO Examen físico: - Estado de hidratación - Signos vitales: HTA, Disnea -Compromiso pleural: crépitos, disminución de ruidos respiratorios - Distensión abdominal, masas abdominales, ascitis - Signos de hipoxia cerebral: inquietud, irritabilidad, alteración de la conciencia, confusión, visión borrosa, cefalea, estupor. - Oliguria - Edemas

DIAGNOSTICO Laboratorios: - Cuadro hemático completo - Electrolitos séricos: Sodio, potasio, cloro, magnesio, calcio, fósforo - Gases arteriales - Ácido úrico - Deshidrogenasa láctica - Pruebas de función renal: Creatinina, BUN - Parcial de orina : PH y Densidad urinaria - Electrocardiograma si el potasio sérico es > 7 mEq/l - Imagenológicos: Según el estado del paciente: Ecografía abdominal para valorar grado de compromiso tumoral y compromiso parenquimatoso u obstructivo de las vías urinarias y Rx

MANEJO El tratamiento primario del SLT debe considerar la preservación de la función renal como así la prevención de las arritmias y la irritabilidad neuromuscular

MANEJO MEDIDAS GENERALES Control de peso corporal diario Restringir el potasio en la dieta, administrar los líquidos endovenosos sin potasio. Control estricto de signos vitales : FC, FR, TA, mínimo cada 6 horas Balance estricto de líquidos administrados y eliminados Medición de PH y densidad urinaria ,mínimo cada 6 hs Evaluación médica por turno. Realización de paraclínicos diagnósticos cada 12 a 24 horas, según riesgo del paciente Mantener un acceso venoso adecuado No tratar la hipokalemia a menos que sea sintomática (falla cardiaca, arritmias, calambres) Evitar transfundir glóbulos rojos de sangre almacenada por más de 72 horas INICIAR QUIMIOTERAPIA SI: Ácido úrico menor de 7, Densidad urinaria menor de 1010, PH urinario entre 7 – 7.5

MANEJO MEDIDAS PREVENTIVAS: Mantener hidratación y diuresis adecuadas Alcalinizar orina Evitar hiperkalemia Reducir paulatinamente la masa tumoral

MANEJO CONSIDERACIONES DEL MANEJO PREVENTIVO Debe iniciarse desde el ingreso a urgencias y mantenerse hasta por 72 horas después del inicio de la terapia antitumoral. La decisión de iniciar tratamiento se tomará independientemente del riesgo de desarrollar o incrementar el síndrome de lisis tumoral dada la agresividad de algunos tumores. En los pacientes sin factores predisponentes se debe esperar el resultado de los paraclínicos para definir la necesidad de tratamiento profiláctico.

MANEJO PREVENCIÓN DE LA FALLA RENAL: Líquidos endovenosos: Dextrosa Agua Destilada al 5%, Cloruro de sodio 20%, Bicarbonato de sodio(50 – 100 mEq/m²/día) NO AGREGAR POTASIO Volumen: 2500 – 3000 cc/m²/día ó 2 a 4 veces los líquidos de mantenimiento basal. El manejo idealmente se iniciará 24 horas antes del inicio de la quimioterapia y se continuará según cada caso individual hasta 48 – 72 horas post-ciclo de terapia antitumoral. En caso de hipovolemia, deshidratación o mala perfusión distal, corregir rápidamente con SSN 0.9% 20 a 60 cc/k o 300 a 600 cc/m2 SC en bolo de 30 a 60 min o hasta que esté normovolémico y luego iniciar LEV con DAD

MANEJO Diuresis: Mayor o igual a 100 cc/m²/hora Si no se logra adecuada diuresis administrar: - Manitol : 0.5 – 1 g/kg/dosis cada 8 horas o -Furosemida: 1 – 2 mg/kg/dosis IV, como segunda opción y preferiblemente en dosis única o Dopamina : 3 a 5 mcg/kg/min Usar sólo en pacientes adecuadamente hidratados ya que pueden causar precipitación intratubular de uratos y fosfatos cálcicos.

MANEJO Densidad urinaria: Mantener menor de 1.010 PH urinario: Mantener entre 7–7.5 (si la alcalinización es inefectiva o bicarbonato sérico mayor de 30 pero el PH no es alcalino considerar Acetazolamida: 150 mg/m2 SC c/6-8Hs ) Aumentar goteo de LEV : 10 cc si GU es menor del esperado y/o incrementar Bicarbonato a la mezcla: 2cc (2 mEq ) si el pH es menor de 7. Ajustar si está por encima de 7,5

MANEJO Alopurinol profiláctico en dosis de 10 mg/kg/día ó 300 mg/m²/día cada 8 horas (máximo 800 mg/día) Inhibe la xantina oxidasa impidiendo la formación de ácido úrico a partir de hipoxantina y xantina (productos de degradación de las purinas en ácidos nucléicos) e incrementa su excreción. Rasburicasa (Fasturtec®)° ampollas 1.5 mg/ml, forma recombinante de la enzima urato-oxidasa, la cual tiene un inicio de acción más rápido en comparación con el Alopurinol. Dosis recomendada: 0.15 – 0.2 mg/kg/dosis única desde el comienzo del manejo de lisis tumoral, diluida en 50 cc SSN para pasar en 30 minutos. Sus indicaciones son: *Ácido úrico > 7 mg/dl *DHL > 1000 *Creatinina elevada más de 3 veces lo normal para la edad del paciente ° No está disponible en Perú

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HIPERKALEMIA (Potasio > 5.5 mEq/l): No administrar potasio (líquidos endovenosos y dieta) Hidratación y alcalinización Gluconato de calcio se administra por vía IV en solución al 10% en dosis de 0.5 –1 cc/kg (máximo 10 cc) en 3 – 4 minutos o agregando 20 cc en 500 cc de DAD 10% Kayexalate (resina de intercambio) 1 g/kg/dosis cada 6 horas VO o por sonda nasogástrica con sorbitol 50 – 150 cc Considerar además Furosemida 1 – 2 mg/kg/dosis IV ó ß2 agonista inhalado continuo Si el potasio es > a 7 mEq/l utilizar Insulina 0.1 U/kg/hora + Glucosa 0.5 g/kg/hora en infusión continua (solución polarizante) ó considerar hemodiálisis

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HIPERFOSFATEMIA (Fosfato > 4.5 y < 10 mg7dl): Mantener hidratación y alcalinización adecuados Hidróxido de aluminio 50 - 150 mg/kg/día ó 15 cc cada 6 - 8 horas VO ó por sonda orogástrica, para favorecer su excreción. Hemodiálisis si fósforo > 10 mg/dl

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HIPOCALCEMIA: Hipocalcemia asintomática: Control de la hiperfosfatemia Hipocalcemia sintomática provoca síntomas como tetania, arritmias, convulsiones. Manejo con Gluconato de calcio (Calcium Sandoz® al 10% ampolla 5 cc. 1 cc = 9mg de calcio elemental): 1 – 2 cc dosis (100 – 200 mg/kg/dosis) en suero glucosado o Solución salina administrado en 10 minutos. Mantener perfusión a 1 – 2 mg/kg/hora según respuesta No debe ser infundido con bicarbonato porque se precipita. Administrar con precaución para evitar calcificaciones y exacerbación del daño renal cuando el producto Ca x P llega a 60 Si no mejora a pesar del manejo, se considerará diálisis.

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HIPERURICEMIA: < 10 mg/dl: Continuar Alopurinol > 10 mg/dl: Diálisis En pacientes con alto riesgo para síndrome de lisis tumoral se considerará desde el principio del manejo, dosis única de Rasburicasa 0,1 – 0,2 mg/kg

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HIPERCALCEMIA: Corregir la deshidratación y los desequilibrios hidroelectrolíticos Aumentar la excreción renal de calcio con SSN 2 – 3 veces el mantenimiento + Furosemida 1 – 2 mg/kg/dosis cada 6 horas. Disminuir la movilización de calcio sérico con Prednisona 1.5 – 2 mg/kg/día (en enfermedad linfoproliferativa, previa toma de aspirado de médula ósea y muestra en tubo EDTA de médula ósea y periférica) Alternativos: Pamidronato, calcitonina, mitramicina, hemodiálisis ó diálisis peritoneal

Prevención de la lesión renal aguda Tratamiento según grupo de riesgo

Prevención de la lesión renal aguda Todos los pacientes en riesgo de SLT deben recibir hidratación por vía intravenosa para mejorar rápidamente la perfusión renal y la filtración glomerular, y minimizar la acidosis y la oliguria (un signo ominoso). Esto se logra generalmente con la hiperhidratación con líquidos por vía intravenosa (2.500 a 3.000 ml/m2/día en los pacientes de mayor riesgo).

Prevención de la lesión renal aguda En los pacientes con diuresis baja después de alcanzar un estado óptimo de hidratación se recomienda el uso de un diurético de asa como la furosemida, para lograr por lo menos una diuresis no menor a los 2 ml/kg/hora.

Prevención de la lesión renal aguda La reducción del nivel de ácido úrico mediante la administración de alopurinol, y rasburicasa, puede preservar o mejorar la función renal y reducir los niveles de P sérico, el alopurinol previene la formación de ácido úrico, el ácido úrico ya existente debe ser excretado. El nivel alto de ácido úrico permite el desarrollo de la nefropatía por ácido úrico, a pesar del tratamiento con alopurinol pueden acumularse xantinas, dando lugar a la neuropatía por xantina.

Prevención de la lesión renal aguda La alcalinización urinaria aumenta la solubilidad del ácido úrico pero disminuye la solubilidad del fosfato de calcio. Debido a que es más difícil corregir la hiperfosfatemia que la hiperuricemia, en los pacientes con SLT se debe evitar la alcalinización urinaria, sobre todo cuando se dispone de rasburicasa. Si se utiliza la alcalinización, la misma debe ser suspendida al aparecer la hiperfosfatemia

Prevención de la lesión renal aguda

CONCLUSIONES El SLT es una complicación previsible en los paciente con neoplasias con alta carga tumoral y sometidos a QT agresiva. El tratamiento previo con hidratación parenteral con solución salina y alopurinol ha reducido la incidencia de esta complicación. El pronóstico es favorable cuando el diagnóstico es temprano y el tratamiento con diuresis forzada y/o diálisis es oportuno.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN