HORMONA DE CRECIMIENTO Elena García Benayas Mayo 2005

HORMONA DE CRECIMIENTO ESTRUCTURA QUÍMICA Polipéptido de 191 aa y 2 puentes disulfuro Similitud estructural a prolactina

HORMONA DE CRECIMIENTO SECRECIÓN Células somatotropas de adenohipófisis. Evolución: Inicio: 6ª semana de vida intrauterina Pico: 24 semanas 120ng/ml Nacimiento: 30 ng/ml Neonato: rango acromegaloide (0-3 meses) Pubertad 20-30 años: inicio del descenso Pulsátil: ¾ durante el sueño Amplitud Número Transporte: Proteína transportadora de GH (50%)

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REGULACIÓN SECRECIÓN GH HORMONA DE CRECIMIENTO REGULACIÓN SECRECIÓN GH Negativa GHIH o Somatostatina Glucemia β-NA Corticoides tto crónico IGF Positiva GHRH o somatorelina Hormonas tiroideas. Hormonas sexuales. α-NA, Ach Corticoides tto agudo Ligando endógeno del receptor secretagogo GHS Estrés físico o emocional, sueño

HORMONA DE CRECIMIENTO UNIÓN AL RECEPTOR Unión Sitio 1 Dimerización Activación celular. Aguda Crónica 620aa

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HORMONA DE CRECIMIENTO SOMATOMEDINAS IGF o Factores de crecimiento de tipo insulina: mediadores de la respuesta IGF I o Somatomedina C: Proteína de 70aa. Secuencia es igual a pro-insulina en un 48%. Niveles plasmáticos diurnos constantes Receptor IGF I: Muy similar al de la insulina IGF II o Somatomedina A IGFBP

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HORMONA DE CRECIMIENTO ACCIONES DE LA GH Condrocitos  crecimiento lineal. Periostio  crecimiento en anchura  Proliferación y tamaño celular en los tejidos blandos. Metabolismo:  S Proteica:  Síntesis DNA, retención N y favorece transporte de aa. Lípidos: Efectos agudos:  lipogénesis Efectos crónicos:  lipolisis y βoxidación de ácidos grasos Glúcidos:  Gluconeogénesis y  captación glucosa

APLICACIONES TERAPÉUTICAS HORMONA DE CRECIMIENTO APLICACIONES TERAPÉUTICAS Niños: Enanismo hipofisario: Niños con epífisis abiertas para el tratamiento de estatura baja por déficit de somatotropina Niños con otras formas de retraso de crecimiento. Adultos: Déficit de somatotropina (adenoma hipofosario) Caquexia asociada con el SIDA Aumento del rendimiento físico en deportistas. Prevención o retraso del envejecimiento en adultos sanos Estados catabólicos: quemaduras, postoperatorio de cirugía mayor.

INDICACIONES aprobadas en España HORMONA DE CRECIMIENTO INDICACIONES aprobadas en España Retraso de crecimiento en niños: Déficit de GH Disgenesia gonadal (Sdme de Turner) Insuficiencia renal crónica en niños prepuberales Transtorno del crecimiento en niños nacidos pequeños para su edad gestacional con peso y/o longitud en el momento del nacimiento por debajo de -2DE, que no hayan mostrado recuperación en el crecimiento a los 4 años o posteriormente. Sdme de Prader-Willi Tratamiento sustitutivo en adultos con deficiencia marcada de la GH

TRANSTORNOS DEL CRECIMIENTO HORMONA DE CRECIMIENTO TRANSTORNOS DEL CRECIMIENTO

HORMONA DE CRECIMIENTO El crecimiento y desarrollo de un niño está determinado por: Peso Talla Velocidad de crecimiento anual Parámetros complementarios: Perímetro corporales: cefálico Pliegues cutáneos…

HORMONA DE CRECIMIENTO Crecimiento: Análisis Maduración ósea: Rx antebrazo y mano izquierda (Atlas de Greulich y Pyle, Tanner-Whitehouse II) Velocidad de crecimiento: incremento de talla entre 2 medidas consecutivas (>6m) Vcr = (Ta – Tp) / (Ea – Ep) Variaciones estacionales Objetivo genético

Valoración del crecimiento HORMONA DE CRECIMIENTO Valoración del crecimiento Los valores de los indicadores de crecimiento se agrupan alrededor de la media siguiendo una distribución normal. Gráficas percentiladas: Hernández, Tanner y Whitehouse. Límites de la normalidad: -2DE  percentil 3 +2DE  percentil 97

PROCESOS PATOLÓGICOS QUE AFECTAN AL CRECIMIENTO HORMONA DE CRECIMIENTO PROCESOS PATOLÓGICOS QUE AFECTAN AL CRECIMIENTO Variantes familiares y raciales de la normalidad: Talla baja familiar Retraso constitucional del crecimiento Retraso constitucional del crecimiento en talla baja familiar Problemas dismorfológicos: Talla baja genética: enanismo primordial (CIUR) Talla baja en síndromes malformativos: Sdme Turner…

PROCESOS PATOLÓGICOS QUE AFECTAN AL CRECIMIENTO (II) HORMONA DE CRECIMIENTO PROCESOS PATOLÓGICOS QUE AFECTAN AL CRECIMIENTO (II) Problemas ambientales y viscerales no endocrinológicos: Deprivación nutricional o psicoafectiva Alteración crónica de sistema orgánicos: cardiopatías, hepatopatías, nefropatías y anemias crónicas severas… Problemas endocrinológicos: Hormonas tiroideas Hormonas sexuales: pubertad precoz, hiperplasia suprarrenal congénita Diabetes Mellitus

HORMONA DE CRECIMIENTO DÉFICIT DE GH Defecto clásico o congénito: Defectos hipotálamo/hipofisario: Tiroides > gonadotropinas > ACTH Defectos secundarios: Tumoral Lesiones post-traumáticas, postinfecciosas, infiltrativas, radio/quimioterapia Defectos funcionales GH biológicamente inactiva Disfunciones neurosecretoras Defectos de la síntesis y acción de IGF Déficit de GH: 1/4.000-10.000 < 15años

HORMONA DE CRECIMIENTO Diagnóstico Anamnesis detallada familiar y personal Exploración general Medición adecuada, comparada con la población de referencia Adecuación a la talla familiar Control de la velocidad de crecimiento Maduración ósea Exploraciones complementarias: insulina, arginina, L dopa, GHRH, ejercicio, sueño, IGF

HORMONA DE CRECIMIENTO Diagnóstico (cont) Estímulos farmacológicos: Miden la reserva hipofisaria No son válidas determinaciones basales Ninguna prueba tiene S ó E del 100% Resultado: Normosecretor: pico > 10ng/ml Deficitario: Parcial: 10 – 5 ng//ml <3 ng/ml 2-3 pruebas

Características déficit de GH HORMONA DE CRECIMIENTO Características déficit de GH Hipocrecimiento importante armónico: Conservación de las proporciones corporales Conservación de las relaciones de los segmentos superiores e inferiores. Acromicria Velocidad de crecimiento por debajo de los percentiles de la normalidad: Pérdida continuada de desviaciones típicas en las curvas de crecimiento

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HORMONA DE CRECIMIENTO 2 años 17 años 2 años, IRC

HORMONA DE CRECIMIENTO SDME DE TURNER Síndrome caracterizado por desarrollo gonadal defectuoso. Aberración cromosómica: cariotipo 45X 1:2.000 – 1:5.000 mujeres RN

HORMONA DE CRECIMIENTO Cuadro clínico Dismorfia característica: Facies Pterigium colli: cuello de la Gran Esfinge Egipcia Implantación del pelo en la nuca muy baja Tórax en escudo Acortamiento de los metacarpianos 4º y 5º

HORMONA DE CRECIMIENTO Cuadro clínico Anomalías sexuales: Gónada aplásica: involución precoz Útero y trompas normales aunque pequeños Genitales externos: femeninos, hipoplásicos No desarrollo puberal Transtorno del crecimiento: Nacen con talla baja No suelen superar los 150 cm. Malformaciones congénitas viscerales: coartación aórtica Debilidad mental: ligera oligofrenia Alteraciones visuales, transtornos óseos

HORMONA DE CRECIMIENTO SDME PRADER-WILLI Hipogonadismo hipogonadotropo Síndrome genético y polimalformativo Deleción parcial del brazo largo del cromosoma 15 Patogenia suprahipotalámica: déficit de GnRH Obesidad patológica e hiperfagia Hipotonía muscular marcada en el RN y lactante Talla baja Hipogenitalismo Hipomencia 1:10.000RN

HORMONA DE CRECIMIENTO Alerta 7 estudios post-comercialización Fallecimiento asociado al uso de GH en pacientes con sdme de Prader Willi que presentaban 1 ó mas factores de riesgo: Obesidad mórbida (P/A 200%) Antecedentes de: Apnea del sueño, insuficiencia respiratoria o infección respiratoria no identificada Contraindicación: utilización de GH en pacientes con Sdme de Prader-Willi que además padecen obesidad mórbida o insuficiencia respiratoria grave

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CON GH HORMONA DE CRECIMIENTO EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CON GH Los resultados obtenidos con el tratamiento permiten alcanzar el potencial genético de talla. Primer año: Reatrapamiento con velocidades de crecimiento superiores a los percentiles normales. Estabilización de la velocidad de crecimiento

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Evolución del tratamiento (cont) HORMONA DE CRECIMIENTO Evolución del tratamiento (cont) Talla final depende de: Talla de partida al inicio de tratamiento Edad del paciente Aparición de la pubertad Cumplimiento terapéutico Excepciones: Defecto absoluto de GH Insensibilidad del receptor Deficiencias de la síntesis de IGF

DÉFICIT DE GH EN ADULTOS HORMONA DE CRECIMIENTO DÉFICIT DE GH EN ADULTOS 35% pacientes déficit idiopático de GH diagnosticado en la infancia muestran respuesta secretora de GH normal en la edad adulta Etiología: Déficit adquirido en la infancia Déficit adquirido en la vida adulta: Tumores hipofisarios, perihipofisarios. Tratamiento de tumores hipofisarios.

Características clínicas HORMONA DE CRECIMIENTO Características clínicas Obesidad troncular Aumento del cociente cintura/cadera Disminución de la masa muscular total Aumento de la masa grasa corporal Anomalías en la función y estructura cardiaca Disminución de la densidad ósea Escaso rendimiento físico Aumento de la resistencia a la insulina

HORMONA DE CRECIMIENTO Tratamiento Diagnóstico: test de la insulina Normosecretor: pico > 5ng/ml Deficitario: <3 ng/ml Tratamiento contraindicado en: HTA grave y/o no controlada IR, HT intracraneal benigna DM + retinopatía pre/proliferativa Los pacientes obesos o con mayor respuesta IGF I tiene más riesgo de desarrollar efectos adversos

TRATAMIENTO CON SOMATOTROPINA HORMONA DE CRECIMIENTO TRATAMIENTO CON SOMATOTROPINA

HORMONA DE CRECIMIENTO 1958: Primera somatotropina terapéuticamente útil. Extracción con ácido acético en hipófisis de cadáveres humanos Limitada disponibilidad de GH Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Recombinación genética (rhGH)

HORMONA DE CRECIMIENTO FARMACOCINÉTICA Administración sc o im. Biodisponibilidad: 60-80% Semivida 3-5h Metabolismo: hepático, renal Eliminación: Bilis.

HORMONA DE CRECIMIENTO EFECTOS ADVERSOS Reacción en el lugar de inyección: enrojecimiento, ronchas, prurito o lipoatrofia Formación de anticuerpos Retención de líquidos: edema periférico, artralgias, mialgias y parestesias. Cefaleas, dolor muscular y articular Hipertensión intracraneal benigna: cefaleas, náuseas, vómitos, edema de papila. Hiperglucemia, R insulina, ¿hipoglucemia? Hipotiroidismo: respuesta subóptima

HORMONA DE CRECIMIENTO POSOLOGÍA Indicación Dosis mg/m2/d mg/kg/d NIÑOS Déficit GH 0.7-1.0 0.025-0.035 Sdme Turner 1.4 0.045-0.050 I Renal Crónica SGA 1 0.035 Sdme Prader-Willi ADULTOS 0.15-0.3 mg/d* *Dosis de inicio. Dmax: 1mg/d

INDICACIONES APROBADAS HORMONA DE CRECIMIENTO INDICACIONES APROBADAS Genotonorm Humatrope Norditropin Nutropin Saizen Zomacton Déficit GH + S Turner I R Crónica SGA Sdme P-W Déficit GH adultos

HORMONA DE CRECIMIENTO GENOTONORM®

HORMONA DE CRECIMIENTO HUMATROPE®

HORMONA DE CRECIMIENTO NORDITROPIN SIMPLEXX®

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HORMONA DE CRECIMIENTO DOSIS UND PVL € Humatrope 12mg 1cart 259,18 24mg 493,74 6mg 124,48 Norditropin 5mg 3 und 331,39 Simplexx 10mg 662,78   15mg 994,17 Zomacton 4mg 5 iny 411,57 Saizen 1,33mg 1 iny 27,42 10 iny 274,88 3,33mg 70,68 2 iny 140,01 Saiz Click Easy 8mg 172,73 863,66

HORMONA DE CRECIMIENTO DOSIS UND PVL € Genotonorm MIniquick 0,2 mg 7 vial 32,32 0,4 mg 63,97 0,6 mg 95,46 0,8 mg 126,91 1,0 mg 158,32 1,2 mg 189,72 1,4 mg 221,11 1,6 mg 252,50 1,8 mg 283,86 2,0 mg 315,23 Genotonorm Kabipen 5,3 mg 1 vial 120,94 12 mg 270,45 Nutropin AQ 10mg 1 /3 cart

HORMONA DE CRECIMIENTO IMPACTO ECONÓMICO Coste paciente año: 12.000 € Finkelstein et al: en niños de talla baja idiopática 2.54 cm 35.000 $

HORMONA DE CRECIMIENTO Pacientes en el HSO Diagnóstico: Déficit de GH: 8 pac Síndrome de Turner: 1 pac Pendientes: 1 pac TOTAL estimado: 10 pac

INDICACIONES NO APROBADAS HORMONA DE CRECIMIENTO INDICACIONES NO APROBADAS Aumento del rendimiento físico en deportistas: GH aumenta la retención de N El efecto sobre la fuerza y el rendimiento físico no está claro A largo plazo se desarrolla resistencia Prohibida por el Comité Olímpico Internacional Ausencia de control sistemático

NORMATIVA DE DISPENSACIÓN HORMONA DE CRECIMIENTO NORMATIVA DE DISPENSACIÓN

HORMONA DE CRECIMIENTO Antecedentes Julio 2004. Agencia Española de Medicamentos y productos sanitarios solicita al laboratorio titular: Informe sobre uso y seguridad de las especialidades farmacéuticas con GH Propuesta de medidas par la reducción del riesgo de uso inapropiado Informe de evaluación

HORMONA DE CRECIMIENTO Septiembre 2004. Comité de Seguridad de Medicamentos: completa los datos referentes a la distribución del producto determina el grado de desviación a USO ILÍCITO.

HORMONA DE CRECIMIENTO Noviembre 2004: Comité de Seguridad de Medicamentos recomienda a la AEMPS la restricción a uso hospitalario. H01AC “Somatropina y análogos” Finalidad: garantizar el uso seguro del medicamento en el marco de las condiciones de uso autorizadas

HORMONA DE CRECIMIENTO Resolución 102/05 Resolución por la que se establecen las instrucciones para la prescripción y dispensación de hormona de crecimiento a pacientes de la Comunidad de Madrid a través de la red sanitaria única de utilización pública. 26 abril de 2005

HORMONA DE CRECIMIENTO Modificación del régimen de autorización de la GH: Medicamento de uso hospitalario Entrada en vigor: 1 de mayo de 2005 Objetivo: establecer un procedimiento de acceso en la CAM: Transparente Evite desplazamientos innecesarios al paciente Garantice la continuidad de los tratamientos

Instrucciones de la resolución HORMONA DE CRECIMIENTO Instrucciones de la resolución Lugar de dispensación: S. Farmacia Hospitalaria Programa de Asistencia Farmacoterapéutica a Pacientes Externos Custodia: Extremar medidas de seguridad Prescripción: “Prescripción y dispensación de medicamentos a pacientes externos” (HCREC) Solicitud al Comité Asesor de la Hormona de Crecimiento (DGFPS): médico especialista.

HORMONA DE CRECIMIENTO Dispensación: Validez máxima de la receta: 6 meses Documentación necesaria: Tarjeta sanitaria individual Receta de Pacientes Externos Informe favorable del Comité Asesor: mg/kg Dispensación: Medicación necesaria para 1-3 meses Información al paciente: administración, conservación.

Situaciones particulares HORMONA DE CRECIMIENTO Situaciones particulares Paciente procedente de otra Comunidad que resida en la CAM: la prescripción y dispensación se realizará por el Hospital de referencia que le corresponda en función del domicilio Renovación anual de la autorización de tratamiento será solicitada por el especialista correspondiente de la Red Sanitaria de la CAM.

HORMONA DE CRECIMIENTO Paciente residente en otra comunidad autónoma cuyo tratamiento haya sido instaurado en un hospital de la CAM: S. Farmacia comunicará al S Gestión de la Prestación Farmacéutica de la DGFPS de la CAM para que gestione la dispensación en el hospital de referencia de su comunidad. Se facilitará la medicación hasta que finalicen los trámites.

COMITÉ ASESOR DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO Revisión anual de protocolo de GH. Datos solicitados: Antecedentes familiares: talla de los padres, país de origen, edad de menarquia de la madre Datos neonatales: tiempo de gestación, peso y longitud en el nacimiento. Antecedentes farmacológicos: tiroxina, glucocorticoides, hs sexuales, análogos de GnRH Características del retraso: edad de detección, morfología, etiología, patologías asociadas.

COMITÉ ASESOR DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO (II) Datos al inicio del tratamiento con GH: Exploración: Edad cronológica, edad ósea, peso, talla, DS y método de valoración, talla diana y velocidad de crecimiento. Signos puberales. Determinaciones analíticas en el diagnóstico: Determinaciones de GH (inducción farmacológica utilizada), T4 libre, IGF1, IGFBP3… Diagnóstico y dosis aceptada