Enfermedades desmielinizantes Por probable causa autoinmune. 1. Esclerosis Múltiple 2. Neuromielitis óptica 3. Esclerosis cerebral difusa 4. Esclerosis concéntrica 5. Encefalitis aguda diseminada a. Post-infecciosa b. Post-vaccinal 6. Leucoencefalitis aguda necrotizante

Enfermedades desmielinizantes (II) Infecciosas. Leucoencefalitis multifocal progresiva. Tóxicas y metabólicas. 1. Intoxicación por CO. 2. Deficit de Vitamina B12 3. Intoxicación por mercuriales. 4. Mielinolisis pontina central 5. Síndrome de Marchiafava-Bignani 6. Hipoxia 7. Radiación.

Enfermedades desmielinizantes (III) Desórdenes hereditarios del metabolismo de la mielina. 1. Adrenoleucodistrofia. 2. Leucodistrofia metacromática 3. Enfermedad de Krabbe 4. Enfermedad de Tay-Sachs 5. Enfermedad de Nieman-Pick 6. Gangliosidosis 7. Fenilcetonuria.

Hipótesis etiopatogénicas en Esclerosis Múltiple Existencia de infección viral persistente Proceso autoinmune con pérdida de tolerancia hacia antígenos de la mielina. Presencia de un fenómeno de mímica molecular entre antígenos virales y proteínas de la mielina.

Virus propuestos como agentes etiológicos en Esclerosis Múltiple. Sarampión VS-5 CMV EBV HSV 1,2 Coronavirus HV-6 Paperas Rubeola Influenza A,B Parainfluenza 1,2,3 Adenovirus HTLV-1,2 VSR

Evidencias de daño autoinmune en Esclerosis Múltiple Características anatomopatológicas de la lesión Similitud con EAE y encefalomielitis post-vaccinal Anormalidades de los linfocitos T Anormalidades de Inmunoglobulinas Incremento de la enfermedad luego del uso de Interferón-

Evidencias de daño autoinmune en Esclerosis Múltiple Presencia de un background inmunogenético Observaciones de la historia natural de la enfermedad: Predominancia femenina Curso con exacerbaciones y remisiones Influencia del embarazo

Transección axonal en EM

Pérdida Axonal Umbral (EDSS 4-4.5) 15 Años Inflamación Degeneración Brotes y remisiones Progresiva Secundaria

Diagnóstico Clínico de EM Signos neurológicos objetivos en el exámen neurológico. Diseminación en tiempo: Dos o mas episodios de la menos 24 horas de duración y separados por 30 días , o bien progresión de síntomas y síntomas durante al menos 30 días. Diseminación en espacio: Compromiso de dos o mas regiones anatómicas no contiguas.

Formas Clínicas de Esclerosis Múltiple Brotes y Remisiones Secundaria Progresiva Primaria Progresiva

Síndromes desmielinizantes aislados Nervio óptico Médula Tronco cerebral Discapacidad Tiempo

Cuadros monosintomáticos Neuritis óptica Mielitis transversa Ataxia cerebelosa Oftalmoplejía internuclear.

Relapsing/remitting (RRMS) Changing faces of MS Relapsing/remitting (RRMS) Initial event (CIS) CDMS Relapse Sub-clinica Secondary-Progressive (SPMS) CIS Increasing disability Relapses and impairment Cognitive dysfunction MRI burden of disease Brain volume Acute MRI activity Time Adapted from Trapp BD et al. The Neuroscientist. 1999;5:48-57.

Exámenes complementarios de utilidad en el diagnóstico de Esclerosis Múltiple Resonancia Magnética Nuclear: 1. Encefálo 2. Columna cervical Potenciales evocados LCR

Criterios de Barkhof en RMN Existencia de refuerzo post-contraste Localización yuxtacortical Localización peri-ventricular Localización infratentorial

Riesgo calculado para el desarrollo de EM según criterios de Barkhof Nro de criterios anormales Riesgo calculado (%) 14 1 28 2 55 3 64 4 84

Adrenoleucodistrofia

Parámetros de RMN que proveen evidencia de diseminación en tiempo Presencia de lesiones que refuerzan con Gd 3 meses después de un ataque clínico en un sitio diferente al ataque previo. En ausencia de refuerzo post- Gd a los 3 meses, un nuevo estudio de RMN en 3 meses adicionales que demuestre una lesión Gd+ o una nueva lesión en T2.

Sensibilidad de las mediciones en EM Clínica RMN Recaídas Lesiones Gd+ Nuevas lesiones T2 Progresión Atrofia Carga lesional (BOD)

Evaluación Neurofisiológica en EM La prolongación de las latencias de los potenciales evocados sugiere desmielinización. Las anormalidades de los estudios neurofisiológicos no son específicas de EM. Si existe clara evidencia clínica de compromiso de un sistema particular no se requiere evaluación neurofisiológica.

Estudios de LCR sugeridos para el diagnóstico de EM Demostración de bandas oligoclonales. Demostración de síntesis intratecal de IgG Evaluación de la permeabilidad de la BHE Determinación de cadenas Kappa livianas Determinación de los niveles de proteína básica de mielina. Recuento celular

Frecuencia de alteraciones halladas en LCR de pacientes con EMCD Bandas Oligoclonales utilizando IEF 95% Incremento del índice de IgG 70-80% Incremento del recuento celular 50% Alteraciones de la permeabilidad de la BHE 12%

Entidades en las cuales pueden hallarse BOC Esclerosis Múltiple SGB CJD Sífilis PEES LES Neuritis óptica Enfermedad Lyme Infección por HIV Infección por HTLV-1 Vasculitis por inmunocomplejos

SDA de alto riesgo Múltiples lesiones en la RMN Asincronía temporal en las lesiones de RMN Bandas oligoclonales en el LCR

Evidencias que deben indicar precaución en el diagnóstico de Esclerosis Múltiple Ausencia de signos objetivos de déficit neurológico. Ausencia de evidencia objetiva de diseminación en tiempo y espacio. Curso progresivo en pacientes menores de 35 años Fuerte carga de historia familiar Ausencia de algún grado de compromiso ocular Enfermedad localizada Ausencia de anormalidades en el LCR Dolor como síntoma predominante.

Patogénesis de la disfunción neurológica durante el curso de EM

Transección axonal durante desmielinización inflamatoria

Examples of the BPF 31 yo male healthy control BPF 0.87 z-score = 0 36 yo woman RR-MS( 2 yrs) BPF 0.85 z-score = - 2.6 43 yo woman SP-MS (19 yrs) BPF 0.71 z-score = - 20.8

Evaluación del déficit cognitivo. Contenido de información general Atención y concentración sostenida Memoria reciente Velocidad del procesamiento cognitivo Percepción visuoespacial Abstracción y razonamiento conceptual

Atrofia cerebral e historia natural de EM

Tratamiento en Esclerosis Múltiple Tratamiento sintomático Tratamiento de las recaídas Tratamiento específico Neuro-rehabilitación

Tratamiento sintomático: Consideraciones Generales. Priorizar los síntomas Iniciar el tratamiento con una sóla droga, titulando la dosis. Mejorar la funcionalidad mas que un síntoma o signo aislado. Cambiar de fármaco sólo luego de haber utilizado la dosis máxima tolerada.

Tratamiento de las exacerbaciones Exacerbaciones focales, leves o moderadas, sobre todo sensitivas no deben tratarse. Exacerbaciones que interfieren con la funcionalidad del paciente o modifican significativamente su calidad de vida deben recibir tratamiento agudo con glucocorticoides. Metilprednisolona EV 1000 mg/día durante 3-5 días, seguida de prednisona oral en dosis decrecientes durante 2-3 semanas. Los esteroides sólo acortan la duración del episodio agudo, no tienen impacto sobre el curso de la enfermedad en el largo plazo.

Objetivos del tratamiento específico Reduce la frecuencia de recaídas de la EM? Reduce la severidad de la EM? Clínico Actividad en la RMI Clínico Progresión confirmada de la discapacidad RMI Carga lesional

Tratamientos actuales en EM Forma Clínica Brotes y remisiones IFN-β 1b (Betaferón®) 250 μg S/C días alternos IFN-β 1a (Avonex®) 30 μg IM semanales IFN-β 1a (Rebif®) 22 o 44 μg S/C 3 veces por semana Acetato de Glatiramer (Copaxone®) 20 mg S/C diarios Inmunoglobulinas (?) 0.15-0.20 g/kg mensuales Agente Dosis

Tratamientos actuales en EM Forma Clínica Agente Dosis Secundaria Progresiva Mitoxantrone 5 o 12 mg/m2 cada 3 meses Ciclofosfamida 600-1200 mg/m2 IFN-β 1b (Betaferón®) ??? 250 μg S/C días alternos Primaria Progresiva No existen tratamientos eficaces

Impacto sobre la progresión de la discapacidad en EMSP utilizando diferentes interferones. Estudio Resultado Estudio europeo IFN beta 1b (Betaferon®) Positivo Estudio americano Negativo SPECTRIMS (Rebif®) IMPACT (Avonex®) Positivo utilizando escala FCMS, Negativo utilizando EDSS.

Terapias modificadoras del curso natural de la enfermedad Beneficios de su uso Reducir la frecuencia y severidad de las recaídas Disminuír la hospitalización relacionada con EM Disminuír el uso de Corticoides Reducir el tiempo de progresión sostenida de la discapacidad Reducir la progresión del proceso de atrofia cerebral Reducir la actividad y la progresión de la carga de enfermedad medida por Resonancia Magnética

Neuro-rehabilitación en Esclerosis Múltiple Se debe asociar a otras alternativas de tratamiento. Está destinada a lograr la independencia funcional de la persona enferma. Procura prevenir complicaciones secundarias.

Características particulares de la EM que condicionan la rehabilitación. Afecta a adultos jóvenes. Curso clínico variable e impredecible. Efecto clínico variado. La fatiga y el calor limitan el tratamiento de rehabilitación.