ANTIFUNGICOS Metodologías disponibles y su interpretación Dra. Gabriela M. Santiso Unidad Micología –Hospital Muñiz Centro de referencia CABA Micología Hospital Evita Lanus

Evolución de los antifúngicos

Clasificación de antifúngicos

Grupos de antifúngicos Griseofulvina Antibióticos poliénicos Azoles Alilaminas Compuestos morfolínicos Lipopéptidos cíclicos Queratolíticos Nikkomicina Z 5 Fluorocitosina Pradimicinas Sordarinas Ciclopiroxolamina Péptidos catiónicos KI

Principales blancos de los antifúngicos Función de membrana Polienos Auerobasidinas Inhibición mitosis Griseofulvina Bisíntesis ADN 5-FC Biosíntesis de pared celular Equinocandinas Neumocandinas Nikkomicina Z Biosíntesis proteinas Sordarinas Integridad de la pared Pradimicinas Funciones mitocondirales Histatinas Biosíntesis de ergostero Azoles Morfolinas

POLIENOS Mecanismo de acción Alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes, causas de la muerte celular Se fija a los esteroles de la membrana de células eucariotas y tienen una gran afinidad por el ergosterol de los hongos. Alteran la estructura de la membrana, originan una despolarización de la misma y un aumento de la permeabilidad para protones y cationes monovalentes con pérdida de contenido citoplasmático y muerte de la célula.

Anfotericina B La anfotericina B es el agente más conocido de esta familia; es extraído de la bacteria Streptomyces nodosus. Fungistático o fungicida dependiendo de la sensibilidad del hongo y de la concentración alcanzada en el lugar de la infección. La nefrotoxicidad es el principal inconveniente de la anfotericina B y se atribuye a la utilización de desoxicolato sódico y fosfato sódico como excipiente. Para reducirla se han desarrollado nuevas formas farmacéuticas con la misma eficacia, y menos efectos tóx

Para reducir los efectos toxicos se han desarrollado nuevas formas farmacéuticas con la misma eficacia anfotericina B en complejos lipídicos (complejo lipídico) [ABCL] es una formulación de anfotericina B asociada a B Anfotericina B en dispersión coloidal asociada a discos de sulfato de colesterol Anfotericina B liposomal [ABL] es un compuesto de fosfatidilcolina hidrogenada de soja, colesterol, diestearoilfosfatidilglicerol y anfotericina B compuesta por pequeñas vesículas (60 a 70 nm) dispuestas en organización unilamelar.

Es activa frente: Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis Candida spp Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis. También es eficaz frente Absidia spp. Mucor spp. Rhizopus spp. especies sensibles de los géneros: Conidiobolus, Basiodiobolus y Sporothrix. Desarrollo de resistencia poco frecuente, se han reportado algunos casos en especies de: Candida como C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica o C. tropicalis; Pseudalescheria boydii y algunas cepas de Fusarium y Trichosporon

Nistatina Primer antifúngico tópico en utilizarse en la práctica clínica. Actividad: Levaduras: está indicada en candidiasis de las mucosas y en la profilaxis de candidiasis orofaríngea en inmunodeprimidos. La forma liposomal de nistatina para el tratamiento endovenoso de infecciones fúngicas invasoras. (aún no licenciada)

AZOLES Los azoles tienen un anillo con átomos de N libres unidos mediante enlace C-N a otros anillos aromaticos La naturaleza de estos anillos modifica las propiedades fisicoquímicas, efecto terapéutico y la toxicidad En función del número de nitrógenos que posee el anillo se dividen en: Imidazoles: Miconazol y ketoconazol Triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol.

Compuestos Azólicos Imidazoles Triazoles Econazol Miconazol Clotrimazol Uso tópico en cremas, solución, etc. para micosis superficiales Ketoconazol Uso oral y tópico. Útil en micosis sistémicas, Candidiasis y pitiriasis versicolor Triazoles Itraconazol (insoluble en agua) Fluconazol (soluble en agua) Voriconazol Posaconazol, Ravuconazol Uso sistémico, Itz via oral ; FCZ via oral y parenteral, VCZ via oral y parenteral, PCZ via oral

Azoles La incidencia de efectos adversos es escasa: Molestias gastrointestinales :náuseas, vómitos, dolor, distensión abdominal y diarrea Cefalea y exantema. Aumento de transaminasas y de bilirrubina es del 1 a 2%. Contraindicados en embarazo y lactancia

Azoles Actividad fungistática Inhibición de la demetilación del lanosterol de la membrana citoplasmática fúngica Se une a una de las enzimas del citocromo P-450: acumulación de metil esteroles y reducción de la concentración de ergosterol esencial para la integridad de la membrana citoplasmática fúngica.

Fluconazol El fluconazol es apto para el tratamiento de micosis superficiales y profundas (Candida albicans y Cryptococcus neoformans), su espectro es reducido se describe resistencia de C glabrata y C. krusei. Tiene buena actividad frente a C. immitis, C. neoformans y P. brasiliensis. Carece de efecto frente a Aspergillus., Fusarium, Scedosporium y Penicillium. Actualmente se observa en pacientes infectados por VIH, un aumento progresivo de cepas de C. albicans resistentes a fluconazol.

Itraconazol Indicaciones: Tratamiento de micosis superficiales y profundas, endémicas (paracoccidioidomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis), es activo frente a C. neoformas, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger y Penicillium marneffei. No es activo frente a zigomicetos ni a Fusarium Muy activo frente a la gran mayoría de especies de Candida (incluidas aquellas resistentes al fluconazol). Se administra por vía oral La forma intravenosa de itraconazol ha sido licenciada en EE.UU. para el tratamiento de micosis invasoras en pacientes inmunodeprimidos

Derivados del fluconazol Voriconazol y ravuconazol Derivados del itraconazol Posaconazol

Voriconazol Activo frente: Aspergillus spp. (A. niger, A. fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans) Todas las especies de Cándida, incluidas C. glabrata, C. krusei, Candida parapsilosis y C. tropicalis, (en especial frente a cepas resistentes a triazoles de primera generación) Activo frente: Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Cryptococcus, Trichosporon. "In vitro" se ha demostrado buena actividad contra Penicillium, Fusarium sp, Scedosporium y hongos productores de feohifomicosis. Es inactivo frente a Zygomycetes. Está disponible para administración oral e intravenosa,

Voriconazol La concentración en LCR es del 50% de las plasmáticas Metabolismo hepático por la vía del citocromo P- 450. Efectos adversos Trastorno reversible de la visión (30%). Exantema (8%) Fotosensibilidad Elevación reversible de transaminasas (10 - 15%). Interacciones farmacológicas frecuentes.

Indicaciones/Voriconazol Aspergilosis invasora Tratamiento de rescate en infecciones por Pseudallescheria boydii y Fusarium sp en pacientes que no toleraron o refractarios a otros agentes antifúngicos.

Posaconazol Activo contra: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides y hongos dematiáceos; zygomycetes y hongos del orden Mucorales. Está indicado como terapia de salvataje en micosis con mala respuesta a otros antimicóticos: (S. apiospermum); en infecciones graves del sistema nervioso central por Cryptococcus, Histoplasma, Scedosporium, Aspergillus, Coccidioides Resultados favorables (a pesar dela baja concentración que alcanza en el LCR), cromoblastomicosis, micetomas maduromicósicos, feohifomicosis y fusariosis

Posaconazol Vía oral Efectivo en pacientes HIV (+) con candidiasis orofaríngea con éxito clínico y micológico, y porcentaje de recaídas similar al del fluconazol. 80% de éxito en candidiasis invasora 50% en aspergilosis invasora 80% de éxito en casos de terapia de rescate en Fusariosis 59% criptococosis.

Albaconazol En fase de investigación un triazol de peso atómico mediano que posee la propiedad de alcanzar 15% de la concentración sérica en el líquido cefalorraquídeo lo hace candidato a tratar micosis del SNC. In vitro Activo contra: Candida spp., Cryptococcus, A. fumigatus, dermatofitos, Scedosporium prolificans y Scedosporium apiospermum. "In vivo" es eficaz contra: candidiasis, aspergilosis y scedosporiosis (frecuente en inmunosuprimidos), tripanosomiasis y meningitis criptococócica en animales.

Ravuconazol Eficaz contra: A. fumigatus, A. flavus y A. terreus, candidiasis orofaríngea y esofágica onicomicosis y profilaxis de pacientes trasplantados. Se administra por vía intravenosa y oral. Los estudios clínicos de esta droga son aún muy escasos.

Alilaminas Inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, disminuyen la concentración de ergosterol, aumentando los niveles de escualeno. aumenta la permeabilidad de la membrana plasmática, se altera la organización celular y disminuye el crecimiento del hongo. Terbinafina Indicada en tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris; pitiriasis versicolor y onicomicosis. Alto margen de seguridad en el hombre porque no inhibe el sistema del citocromo P-450 Presenta un menor potencial de interacción con otras drogas.comparada con los azólicos, con mínimos efectos adversos moderados, transitorios, y se manifiestan a nivel gastrointestinal o cutáneo (exantema o urticaria).

Alilaminas Amorolfina Uso tópico Eficaz frente: Dermatofitos, levaduras y mohos. Actúa interfiriendo la síntesis del ergosterol mediante la inhibición de dos enzimas: delta 14 reductasa y delta 7,8 isomerasa. Indicaciones: tinea unguium y onicomicosis por levaduras y mohos, se presenta en solución al 5% (laca de uñas) y se debe aplicar una o dos veces semanales durante seis a doce meses. No se recomienda su utilización durante el embarazo; lactancia ni en niños.

Equinocandinas CASPOFUNGINA Equinocandina con actividad fungicida Activa frente a Candida spp, (incluso cepas resistentes a azoles y polienos) Aspergillus spp (en caso de aspergilosis invasora refractaria o con intolerancia a otras terapias antifúngicas). Menos eficaz contra Histoplasma capsulatum, Coccidiodes sp y Blastomyces dermatitidis. Tiene actividad "in vivo" contra P. jiroveci (fase quística). Inactivo frente a C.neoformans, Fusarium spp. y Rhizopus spp

Caspofungina Candidiasis orofaríngea y esofágicas que no responden al fluconazol Terapia de rescate en adultos con aspergilosis invasora refractaria a tratamiento antifúngico convencional Profilaxis antifúngica de pacientes oncohematológicos o receptores de trasplantes Irritación local en el sitio de infusión Fiebre, cefalea, flebitis, rash y elevación transitoria de enzimas hepáticas

Candidiasis esofágica, Candidemia y candidiasis invasora Micafungina Candidiasis esofágica, Candidemia y candidiasis invasora Aspergillus fumigatus, A.flavus, A. niger y A. terreus 60% de éxito en enfermedad pulmonar invasora Actividad contra hongos dimorfos:(Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidioides immitis) en especial frente a sus formas miceliales (exp in vitro) Resultados y eficacia comparable a las otras drogas, con la ventaja de una mayor seguridad respectode la anfotericina B

Anidulafungina Potente actividad frente a Candida spp., Aspergillus Pneumocystis carinii (en el ser humano P. jiroveci). En modelos animales ha sido muy activa en candidiasis esofágica por cepas de Candida resistentes a los azoles, incluso superior a la anfotericina B, debido a sus elevadas concentraciones en saliva Candidiasis invasora Se administra por vía parenteral. No atraviesa la barrera hematoencefálica No requiere ajuste en insuficiencia renal ni hepática Dosis diarias de 100 a 150 mg via intravenosa, en infusión durante una o dos horas.

Anidulafungina Potente actividad frente a Candida spp., Aspergillus Pneumocystis jirovecii En modelos animales ha sido muy activa en candidiasis esofágica por cepas de Candida resistentes a los azoles, incluso superior a la anfotericina B, debido a sus elevadas concentraciones en saliva Candidiasis invasora

5-Fluorocitosina Pirimidinas fluoradas Antifúngicos que actúan sobre el núcleo de la célula Inhibe el crecimiento y reproducción de los hongos. Se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU), que es fosforilado e incorporado al ARN, convirtiéndose en un dexosinucleotido. Que inhibe a la timidilato sintetasa e impide la síntesis de proteínas de la célula. El espectro antifúngico es reducido. Es activo frente a Candida albicans y Cryptococcus neoformans Cepas de Aspergillus, Penicillium y zigomicetos pueden ser sensibles

Griseofulvina Detiene el crecimiento de la célula en la fase de mitosis. Actividad sobre dermatofitos Fue ampliamente usada para reducir y erradicar las grandes epidemias de tinea en Europa después de la Segunda Guerra Es activa frente a Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. Indicada en las tineas del cuero cabelludo el cuerpo, las palmas, las plantas las uñas. Comparado con el itraconazol y la terbinafina, es menos eficaz. Las ventajas de estos nuevos agentes sobre la griseofulvina son la reducida toxicidad, la mayor eficacia y un tratamiento más corto

Documentos que estandarizan las pruebas de sensibilidad para levaduras EUCAST documento EDef 7.2 estándar para levaduras por método de dilución en caldo CLSI M44-A estándar para levaduras por difusión con discos CLSI M27-A3 Estándar para levaduras por método de dilución en caldo CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Documentos que estandarizan las pruebas de sensibilidad para hongos filamentosos CLSI M38-A2 estándar para hongos filamentosos por método de dilución en caldo CLSI M 51-A estándar para hongos filamentosos por difusión con discos EUCAST E. DEF 9.1 estándar para hongos filamentosos que producen conidios por método de dilución en caldo CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Métodos de difusión en agar Discos de papel Tabletas E-Test

Métodos de difusión en agar E-test® Tiras plásticas con gradiente de concentración de antifúngico Incubación: 35ºC 24-48h Candida spp y 48-72h C.neoformans Medio: RPMI-2% glucosa, MH-2% glu azul metileno Inóculo: 0.5 McFarland Candida spp Resultado: CIM Lectura: CIM concentración en el punto de corte de la elipse AB-Biodisk

Documentos que estandarizan las pruebas de sensibilidad para hongos filamentosos CLSI M38-A2 estándar para hongos filamentosos por método de dilución en caldo CLSI M 51-A estándar para hongos filamentosos por difusión con discos EUCAST E. DEF 9.1 estándar para hongos filamentosos que producen conidios por método de dilución en caldo CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

Estándar: documento M38-A2, CLSI Hongos filamentosos por el método de dilución en caldo Aspergillus spp, Fusarium spp, Rhizopus spp, Pseudalescheria boydii forma filamentosa de Sporothrix schenckii. Dermatofitos Hongos dematiaceos .

CIM Y CME CIM: concentración inhibitoria mínima CEM: concentración efectiva mínima Es un parámetro que se utiliza en hongos filamentosos es la más baja concentración de fármacos capaz de producir un crecimiento de hifas aberrante (se expresa en µg/ml al igual que la CIM) Permite mejorar la interpretación de la CIM de equinocandinas

Cuando realizar pruebas de sensibilidad a los antifúngicos? Actualmente es prioritario identificar la cepa antes de hacer la prueba de sensibilidad.

Cuándo realizar pruebas de sensibilidad? En caso de micosis invasoras Si la cepa es resistente correlación con fracaso terapéutico. La inversa puede no cumplirse Candidiasis orofaríngeas y vaginales que no responden al tratamiento Para conocer prevalencia de cepas resistentes en la institución En caso de patógenos emergentes

Características del método ideal Buena concordancia con el método de referencia Buena correlación con la clínica Reproducibilidad intra e interlaboratorio Bajo costo Facilidad de realización y lectura Rapidez

MUCHAS GRACIAS!!!