Nuevos blancos, nuevas drogas en la terapia sistémica del cáncer Dr. Pedro M. Politi Director, Equipo Interdisciplinario de Oncología Prof. Adjunto, II Cát. Farmacología, F. Med. UBA Curso H. Ramos Mejía, Agosto 2007 www.cancerteam.com.ar

Terapia sistémica del cáncer Hormonoterapia Quimioterapia Inmunoterapia Dirigida a nuevos blancos moleculares Prevención y tratamiento de complicaciones Analgesia y confort

Blancos Moleculares: Viejos y Nuevos ADN, ARN Oncogenes Enzimas Receptores Microtúbulos Transducción Membranas Angiogénesis... Pobre selectividad Alta selectividad Elevada toxicidad Baja toxicidad “Napalm” “Ganzúa” www.cancerteam.com.ar

Nuevos Blancos Moleculares Terapias dirigidas hacia blancos moleculares definidos y validados Enfasis en aspectos mecanísticos Interés en la "terapia individualizada": "DNA arrays” (chips), vacunas. Nuevos paradigmas? www.cancerteam.com.ar

Blancos Moleculares: Validación clínica Presencia en tejido tumoral Rol en progresión y curso clínico Ataque farmacológico “golpea” al blanco Efecto biológico corroborado: bloqueo, etc. Correlación clínico-biológica: Hay sorpresas!

NUEVAS TERAPIAS : Expectativas sociales Eficacia Tolerabilidad Terapia “light” Comodidad : oral No-quimioterapia “Preventiva” “Vacuna” “Natural” “Que mejore las defensas”

Blanco: Proteína de un gen de fusión La translocación típica de la LMC da origen a un gen de fusión: bcr/abl. Se expresa una proteína con actividad de tirosina-quinasa (TK). La inserción experimental del gen en ratones es suficiente para causar la enfermedad LMC. Un inhibidor selectivo de la enzima TK, activo por vía oral (imatinib, Glivec) compite con el sustrato (ATP) y exhibe importante efecto anti-leucémico, con moderada toxicidad. Opción no-quimioterapia en pacientes refractarios.

Blanco: Proteína de un gen de fusión Otras aplicaciones El imatinib inhibe también otras tirosina-quinasas, acopladas al receptor a PDGF y a c-kit. El imatinib es muy activo sarcomas del estroma gastrointestinal, (GIST) cuyo crecimiento depende de PDGF y c-kit. Estos sarcomas GIST no tenían tratamiento efectivo. La aparición del imatinib cambia su manejo y expectativa terapéutica.

Blanco: Proteína de un gen de fusión Limitaciones Los intentos de expandir el uso del imatinib a otros tumores resultaron un fracaso: En otros sarcomas En tumores no-sarcomas La mera presencia del oncogen c-kit o del receptor a PDGF no garantiza que éstos jueguen un rol crítico en la biología del tumor . Balance: positivo, ateniéndose a las indicaciones probadas. Costo elevado, factor limitante de la accesibilidad.

Blanco: Proteína de un gen de fusión Dasatinib Nuevo inhibidor oral de TK asociada a bcr/abl y a SRC Activo contra formas mutantes de quinasa bcr/abl Aprobado para pacientes con LMC en fase crónica, acelerada o blástica o LLA, Phi + refractarios – o intolerantes – a imatinib Tasa de abandono por toxicidad: 6% Neutropenia febril Derrame pleural

Blancos: Factores de crecimiento Niveles de intervención terapéutica Receptor -Anticuerpos anti-receptor Trastuzumab (Herceptin) Cetuximab C-225 (Erbitux) Panitumomab (Vectibix) Ligando - Monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) Tirosina-quinasa -Inhibidores de la enzima: Gefitinib ZD-1839 (Iressa) Erlotinib OSI-774 (Tarceva) Lapatinib

Anticuerpos monoclonales anti-receptor Trastuzumab: + paclitaxel (FDA) 12-15 % R como agente único- enf metastásica Mejor en combinación con quimioterapia Infusión semanal, pero vida media 18-27 días* Cardiotoxicidad 5%, 13% tax, 27% antrac** Costo Selección de pacientes - test en el tejido tumoral, detecta el blanco molecular (receptor) * Leyland-Jones B. J Clin Oncol 2003; 21: 3965 ** Hudis C. N Engl J Med 2007; 357: 39.

Concordancia entre FISH e inmunomarcación (IHQ) para el status de HER2/neu en carcinoma de mama % FISH-posit. (gen amplif.) según anticuerpo marcador: IHQ AEC HercepT CB11 1 + 4-7 0-2 7 2+ 24 17-36 24 3+ 89 89-100 85 N. Díaz. Cancer Control 2001; 8: 415

Otros anticuerpos monoclonales antitumorales Anti-CD 20 Rituximab Anti-CD 52 Alemtuzumab Radiofármacos: Ibritumomab Tosizumab Uso aprobado: Linfomas no-Hodgkin de bajo grado Otros usos: enfermedades autoinmunes selectas. Ej: AR; PTI

Anticuerpos monoclonales antitumorales Mecanismos de resistencia o “escape tumoral”: Cambios del blanco molecular “Desprendimiento” Modulación Mutación Anticuerpos neutralizantes

Anticuerpos monoclonales antitumorales Problemas de acceso farmacocinético - debido a su tamaño Ventaja en administración intracavitaria - prolongada retención Antigenicidad: HAMA - anticuerpos anti-monoclonal (IgG de ratón)

Inhibidores de tirosina-quinasa (TK) acoplada al receptor a EGF: gefitinib (Iressa) Activo por vía oral - terapia continua. Inhibe TK de EGF-R y de HER2/neu. Bloquea crecimiento tumoral inducido por E2 y TAM*. Dosis: 250 -500 mg diarios Toxicidad: cutánea ( piel seca, prurito) y digestiva (diarrea). *Massarweh ASCO 2002: 130

Inhibidores de tirosina-quinasa (TK) erlotinib (Tarceva) Activo por vía oral - terapia continua. Inhibición potente y selectiva de TK - incluyendo variantes del receptor. Aprobado como monodroga en cáncer de pulmón, 2ª o 3ª línea y en cáncer pancreático, en combinación con gemcitabina en 1ª línea

Gefitinib Erlotinib Ptes Publicados 23.000 * 3.000 estim. Sobrevida vs placebo: Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m** Sobrevida con quimio 1ra Pulmón NSCLC No modifica No modifica Páncreas Ventaja*** Evento adv. serio 2.3%* < 1% Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea Mortalidad 0.3%* insuf. datos Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos *Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060) ** Shepherd F, et al. Proc ASCO 2004; 23: Abstract 7022. *** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).

Gefitinib Erlotinib Ptes Publicados 23.000 * 3.000 + estim. Sobrevida vs placebo: Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m** Sobrevida con quimio 1ra Pulmón NSCLC No modifica No modifica Páncreas Ventaja*** Evento adv. serio 2.3%* < 1% Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea Mortalidad 0.3%* insuf. datos Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos *Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060) ** Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353: 123 *** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).

Gefitinib y Erlotinib No modifican la sobrevida, adicionados a quimioterapia de primera línea en cáncer de pulmón a células no-pequeñas. En segunda línea: tasa de respuesta < 9% Beneficios sintomáticos: menor tos, disnea, dolor En carcinoma broncoalveolar: Gefitinib: 18-21% R en 1ra línea 10% en 2da línea - ninguna R completa Resultados similares en cáncer de pulmón avanzado, no elegible para quimioterapia, con EGFR expresado. Perspectiva: numerosas preguntas pendientes Falta más investigación básica y clínica

Terapia combinada anti-factores de crecimiento “Uno-dos”: bloquear receptor y cascada Interacción con otras modalidades: Radioterapia + cetuximab Epid cabeza cuello Quimioterapia + cetuximab Cetuximab “revierte” resistencia a irinotecan Incremento en la toxicidad: Blanco en tejido normal: Cardiotoxicidad excesiva con Trastuzumab + Doxorrubicina

Terapia combinada anti-factores de crecimiento Costos muy elevados: Cetuximab: dosis estándar, U$S 8.000 al mes, en USA. Trastuzumab/ paclitaxel: $ 35.000 aprox al mes, en Argentina La fijación de precios pone estos recursos fuera del alcance de muchos pacientes: los terceros pagadores “harán lo imposible” para negar su cobertura. Los elevados márgenes de ganancia y los gastos en marketing generan un mecanismo perverso: “se mira y no se toca”.

Blanco : Angiogénesis Drogas “Angiotóxicas” * Citotóxicos convencionales TNP 470 Combretastatina A 4 Drogas “Angio-regulatorias” * Anticuerpos anti-Receptor a VEGF Endostatina Angiostatina * E. Sausville, NCI, USA

Blanco : Angiogénesis Talidomida Activa por vía oral De bajo costo Disponible en el país Efectos sobre TNF, IL-6 Metabolito(s) activo(s) sin identificar Neurotoxicidad, rash, fiebre, constipación, somnolencia Teratogénesis

Blanco : Angiogénesis Talidomida Actividad clínica: Próstata hormono-refractario Mieloma Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA Estabilización/ beneficio sintomático: Glioma Hepatocarcinoma irresecable

Blanco : Angiogénesis Bevacizumab Con irinotecan, IFL - fase III positiva en colon Con FOLFOX 4, 2a línea - fase III positiva en colon Con FU/leucovorina en 2ª línea en colon Con paclitaxel/carboplatino, 1ª línea en pulmón: marginal Toxicidad seria: Cardiovascular: HTA, IAM, ICC Gastrointestinal: perforación intestinal Hematológica: tromboembolismo Interferencia con cicatrización heridas Económica: U$S 8.000 mensuales

Blanco : Angiogénesis Cascada de señalización intracelular Sunitinib Sorafenib Mecanismos multi-kinasas multi-Kinasas c-kit, VEGF-R, c-kit, VEGF-R, PDGF-R PDGF-R, Raf/ERK Indicaciones FDA Riñón Riñón GIST 2ª linea Ensayo pivote Fase II v placebo, 2ª línea riñón intol o progr citoquinas Endpoint aprobación tasa respuesta SLP (PFS) RR 2% Fase III v interferón alfa Toxicidad grava Cardiovascular Cardiovascular Sangrado Sangrado Falla adrenal

Blanco : mTOR Temsirolimus Químicamente emparentado con sirolimus (rapamicina) y otros inmunosupresores Blanco: mTOR, blanco molecular de la rapamicina, regulador de la proliferación celular y angiogénesis regulador negativo de HIF Fue superior a interferón alfa, en cáncer renal metastásico: sobrevida global 10.9 versus 7.3 meses* tasa de respuesta 8.6% vs 4.8% Toxicidad seria: rash cutáneo, edemas, hiperglucemia, hiperlipemia *Hudes G et al. N Engl J Med. 2007; 356:2271

Blanco : Regulación del ciclo celular Ciclinas Quinasas dependientes de ciclinas (CDK) Mecanismo de “checkpoint” Blancos validados - Inhibidores de CDK en desarrollo clínico: Flavopiridol UCN-01 análogo de staurosporina Ro 31- 7453

Blanco : Metaloproteinasas Variedad de colagenasas, gelatinasas En la matriz extracelular Rol en invasión y metástasis Rol en angiogénesis? Inhibidores activos por vía oral: marimastat prinomastat BMS 275 291 Toxicidad condro-articular, tenosinovitis

Blanco : Metaloproteinasas Marimastat 5 vs 10 mg, post AC adyuvante en mama vs. Placebo: Gástrico, inoperable Pulmón, en respondedores a QT con Doxo/Docetaxel en mama Prinomastat vs Placebo: + Paclitaxel/ Carbo en Pulmón + Mitox / Predn en Próstata HR

Blanco : Proteasomas Mecanismo fisiológico: “Marcado” con ubiquitina de proteínas a degradar Catabolismo en el proteasoma Manipulación farmacológica: Bortezomib - aprobado. Utilidad clínica: Mieloma refractario (otros, en evaluación)

Blanco : Apoptosis Compleja cascada de mecanismos Citotóxicos en bajas concentraciones Inductores de diferenciación Citoquinas Deprivación de nutrientes, etc. Limitado desarrollo clínico

Blanco : Apoptosis Oligo-nucleótido “anti-sentido”: Secuencia complementaria al ARNm cuyo “mensaje” se desea bloquear. Oligomersen (G 3139): “anti-sentido” de bcl-2 antagoniza mecanismo anti-apoptótico de bcl-2 antagoniza efecto promotor de multi-resistencia requiere infusión intravenosa estudiado como monodroga o con quimioterapia producto en estudios de fase II y III

Vacunas Antitumorales Antígeno tumoral: específico? Fuente: Tumor autólogo Líneas celulares en cultivo Antígeno purificado: péptido, gangliósido ADN Tipo de HLA del paciente Dosis y vía óptima? Adyuvante óptimo? Vector?

Terapia Génica: luces y sombras Vector apropiado y seguro Acceso farmacológico Eficacia de la inserción Expresión del material insertado: Genes supresores: P 53 Genes inductores de resistencia: MDR Material neutralizante de oncogen? Gen bioactivador de drogas

Terapias contra Nuevos Blancos Moleculares Lo positivo Cambio del paradigma “destructivo” Blancos molecularmente definidos Terapia selectiva, de menor toxicidad “Más no es mejor”: Dosis óptima vs. Dosis máxima Nuevos blancos, nuevas toxicidades, nuevas precauciones. Perspectiva racional

Terapia contra blancos nuevos y viejos Problemas y limitaciones Prolongado tiempo hasta uso óptimo Enfasis en aspectos mecanísticos - validados? Reduccionismo: blanco único es caso raro. Necesidad de bloquear múltiples cascadas - con múltiples drogas nuevas, carísimas? No se cumple la expectativa de desplazar a la quimioterapia! Desinterés en medidas simples y efectivas? - para las que no hay incentivo económico... Expectativas sociales y la cura del mes. Interés en la "terapia individualizada”: por cuál ventana?

Microarrays o “chips de tejido” Sendero de nuevos desarrollos? Diagnóstico molecular de enfermedades que hoy se confunden a menudo? “Huella digital molecular” de cada tumor? “Código de barras” oncológico? Perfil de blancos moleculares para cada tumor de cada paciente? Selección racional de la terapia? Inclusión de solamente los productos con mejor chance de eficacia? Predicción de resultados? El mito de Casandra hecho realidad?

Microarrays o “chips de tejido” Ventajas y dificultades Perfil molecular Acceso a tejido Relevancia clínica Validación Terapia individualizada Pocas “armas” Masiva información Sobrecarga Pre-selección de genes Sesgo Identificar cascadas Terapia multi- oncogénicas fármaco www.cancerteam.com.ar

Nuevos Blancos Moleculares Mensaje para médicos y pacientes desde una mirada positiva Opciones útiles disponibles Posibilidad de elegir - racionalmente Balance riesgo / beneficio Tener en cuenta la singularidad Nuevas habilidades requeridas Terapias gentiles en camino

Deconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares Mayormente, no reemplazan a la quimioterapia - se asocian con ella! (y las promesas de campaña?) No curan - cronifican la enfermedad (en sí, no es malo?) Elevado costo - inaccesible para el individuo (la seguridad social - si existe - va a negociar precios?) Brillantes éxitos y sonoros fracasos (como en todo)

Deconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares Otro perfil de toxicidad Escaso impacto en sobrevida - mayormente Lo usual: pocas respuestas objetivas Monitoreo complejo y no disponible Momento de claridad: múltiples blancos moleculares múltiples cascadas regulatorias terapia con múltiples drogas - “cóctel”

Deconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares Nivel de evidencia para declarar “superior” a un tratamiento? Impacto de nuevas regulaciones: Documentación de “beneficio clínico”, LUEGO de la aprobación regulatoria! FDA Modernization Act, 1997 Impacto de los incentivos: nadie omite el monoclonal, muchos omiten el tamoxifeno.

DECISIONES Con o sin nuevas drogas... Trabajo en equipo Interdisciplinario Paciente en la “cabina de vuelo” Respeto por la singularidad www.cancerteam.com.ar

PERSPECTIVAS FUTURAS www.cancerteam.com.ar Nuevas terapias “inteligentes” Terapia individualizada: patrón genético Elementos de predicción de respuesta Terapia “light” Nuevas herramientas, nuevo “ajedrez” www.cancerteam.com.ar

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