Enfermedad hemolítica aloinmune del feto/recién nacido: Isoinmunización Rh Profesor Hassan A Nasrat Presidente del Departamento de Obstetricia y Ginecología Facultad de Medicina Universidad King Abdulaziz Traducido del inglés al español -

Los anticuerpos surgen en la madre como resultado directo de una incompatibilidad de grupo sanguíneo entre la madre y el feto. La madre queda isoinmunizada. por ejemplo, cuando una madre RhD negativa lleva un feto RhD positivo y desarrolla isoinmunización. En el feto: eritroblastosis fetal En El Recién Nacido: HDN. Enfermedad hemolítica aloinmune del feto/recién nacido: Definición: Los glóbulos rojos del feto o del recién nacido son destruidos por aloanticuerpos derivados de la madre

Anticuerpos que pueden detectarse durante el embarazo:  Anticuerpos inocuos: La mayoría de estos anticuerpos son IgM, por lo que no pueden cruzar la barrera placentaria, por ejemplo, aquellos dirigidos contra especificidades como A, P(1), Le(a), M, I, IH y Sd(a).  Anticuerpos capaces de causar reacciones transfusionales hemolíticas significativas: anticuerpos IgG, sus antígenos correspondientes no están bien desarrollados al nacer, por ejemplo, Lu (b), Yt (a) y VEL —  Anticuerpos que son responsables de HDN: Anti-c, Anti-d, Anti-e y Anti-k (Kell)

YO ASI: es un prefijo que significa similar, igual o uniforme. Isoinmunización: es el proceso de inmunizar una especie con antígeno derivado del mismo sujeto.

La negatividad de RhD D ocurre principalmente entre los caucásicos; la incidencia media es del 15 por ciento en este grupo. A continuación se ilustran ejemplos de la distribución de grupos sanguíneos en varias poblaciones: Vascos - 30 a 35 por ciento Finlandia: 10 a 12 por ciento Negros estadounidenses: 8 por ciento Indoeurasiáticos: 2 por ciento Nativos americanos y esquimales inuit: 1 a 2 por ciento. Estudios locales (población)+8%

 El antígeno RH - Aspectos bioquímicos y genéticos  Mecanismo de desarrollo de la isoinmunización Rh materna  Historia Natural de la Isoinmunización Materna/HD del Recién Nacido  Patogenia de la eritroblastosis fetal fetal  Diagnóstico de isoinmunización Rh

El antígeno RH - Aspectos bioquímicos y genéticos

El antígeno Rh- Aspectos bioquímicos:  El antígeno Rh es una lipoproteína compleja.  Tiene un peso molecular de aproximadamente  Se distribuye por toda la membrana de los eritrocitos de forma no aleatoria.  Los antígenos de superficie no se pueden ver con microscopía de rutina, pero se pueden identificar con antisueros específicos Función del antígeno Rh: Su función precisa es desconocida. Los eritrocitos Rh nulo tienen mayor fragilidad osmótica y formas anormales.

El antígeno RH - Aspecto genético  El complejo del gen Rh está ubicado en el extremo distal del brazo corto del cromosoma uno.  Un complejo de antígeno Rh determinado está determinado por una secuencia genética específica heredada de forma mendeliana de los padres. uno haploide de la madre y otro del padre.  Tres loci genéticos determinan el antígeno Rh (es decir, el grupo sanguíneo Rh).  Cada cromosoma será D positivo o D negativo (no hay antígeno "d"), C o c positivo y E o e positivo.

Grados De “Positivamente” Debido A La Variación En El Grado De Expresión Genética Del Antígeno D. La expresión incompleta puede resultar en un paciente débilmente positivo, por ejemploDuVariante del paciente débilmente Rh positivo (incluso pueden determinarse como Rh negativo). Una madre con grupo sanguíneo Du Rh (aunque genéticamente positivo) puede sensibilizarse de un feto D- positivo o puede ocurrir lo contrario. Expresión genética ( Proteína de superficie Rh antigenicidad):

La expresión incompleta del resultado del antígeno D en un paciente débilmente positivo, por ejemploDuVariante del paciente débilmente Rh positivo. Expresión genética ( Proteína de superficie Rh antigenicidad): Variante du franco d positivo

Factores que afectan la expresión del antígeno Rh  El número de sitios de antígeno Rh específicos: - La dosis de genes, - La posición relativa de los alelos, - La presencia o ausencia de genes reguladores.  Interacción de otros componentes del grupo sanguíneo Rh. Los eritrocitos de individuos de genotipo Cde/cde expresan menos antígeno D que los eritrocitos de individuos de genotipo cDE/cde.  La exposición del antígeno D en la superficie de la membrana de glóbulos rojos.

DCmimi miCd ecd/ecd fenotipo Genotipo D positivo Antigenicidad de la proteína de superficie Rh: expresión genética del alelo D. Número de sitios de antígeno Rh específicos. Interacción de componentes del complejo génico Rh. Exposición del antígeno D en la superficie del glóbulo rojo

Mecanismo de desarrollo de la isoinmunización Rh materna

El mecanismo de desarrollo de la respuesta inmune Rh: RBC fetal con antígeno Rh +ve Circulación materna de una madre Rh –ve (Respuesta inmune primaria) Los macrófagos eliminarán el antígeno Rh +ve; procesada y transferida a precursores de células madre plasmáticas (Desarrolla una memoria inmunológica casi permanente) Con la exposición posterior, la línea de células plasmáticas prolifera para producir anticuerpos humerales. (Respuesta inmune secundaria).

La respuesta primaria:  Es una respuesta lenta (6 semanas a 6 meses).  anticuerpos IgM  un peso molecular de que no atraviesa la placenta. La respuesta secundaria:  es una respuesta rapida  anticuerpos IgG  un peso molecular de que atraviesan la placenta.

Exposición al antígeno materno en el útero “la teoría de la abuela”: Explica el desarrollo de la isoinmunización fetal en una primigrávida, que no tiene antecedentes de exposición a sangre Rh incompatible. Feto Rh negativo y la madre es Rh positivo El feto está expuesto al antígeno Rh materno a través del sangrado transplacentario materno-fetal. El sistema inmunitario del feto desarrolla una plantilla permanente (memoria) para el antígeno Rh positivo. Cuando el feto se convierte en madre y se expone a una nueva carga de antígeno D de su feto (de ahí la conexión con la abuela), se recupera la memoria inmunitaria y se produce una respuesta inmunitaria secundaria.

anticuerpos IGM 1. Eliminado por macrófagos 2.células madre plasmática s anemia fetal Madre placentario Respuesta primaria 6 semanas a 6 M. IGM.

Anti-D macrófago. antígeno Celda de presentación Célula T colaboradora Célula B anemia fetal Madre placentario Respuesta secundaria Pequeña cantidad Rápido IgG

macrófago. Antígeno Célula de presentación T-Helper Célula B Anti-D Anti-AAnti-B Madre Niño Un Rh positivo B Rh positivo “O” Rh positivo Grupo “O” Rh Negativo Placenta

Historia Natural de la Isoinmunización Materna/HD del Recién Nacido

Sin tratamiento:  menos del 20% de los embarazos incompatibles con Rh D en realidad conducen a la isoinmunización materna  El 25-30% de la descendencia tendrá algún grado de anemia hemolítica e hiperbilirrubinemia.  20-25% serán hidrópicos y, a menudo, morirán en el útero o en el período neonatal.  Los casos de hemólisis en el recién nacido que no resultan en hidropesía fetal aún pueden provocar querníctero. Historia natural de la isoinmunización Rh y el feto y el recién nacido con EH

El riesgo de desarrollo de la enfermedad Rh fetal se ve afectado por:  El fenotipo y el genotipo del marido (El 40 % de los hombres Rh positivos son homocigotos y el 60 % son heterocigotos).  La carga antigénica y la frecuencia de exposición.  Incompatibilidad ABO Menos del 20% de los embarazos Rh D incompatibles en realidad conducir a la aloinmunización materna

 La cantidad de células fetales en la sangre materna  ¿Por qué no todos los fetos de mujeres isoinmunizadas desarrollan el mismo grado de enfermedad?  Los no respondedores:  Incompatibilidad ABO:  Expresión antigénica del antígeno Rh:  Clases de la familia IgG

Patogenia de la eritroblastosis fetal fetal

Anticuerpos Rh Glóbulos rojos recubiertos de anticuerpos Destrucción de células fetales por RES fetal anemia fetal Hipoxia Fetal y Estimulación de Eritropoitina Síntesis de glóbulos rojos extramedulares Hepatomegalia Insuficiencia de las células hepáticas Hipoproteinemia, Aumento de la Presión Intrahepática, Hipertensión Portal Ascética, edema, hipoxia, grosor placentario, polihidramnios, derrame pericárdico

Complicaciones de la anemia fetal-neonatal:  Hidropesía fetal y muerte fetal  hepatoesplenomegalia  ictericia neonatal  Compilaciones de Kernicterus neonatal (letargo, hipertonicidad, pérdida de audición, parálisis cerebral y problemas de aprendizaje)  anemia neonatal

administración - Prevención: - Tratamiento de los casos de Diagnósticos de Isoinmunización Materna:

Prevención de la isoinmunización Rh Examen de detección de factor D y anticuerpos en todas las mujeres Profilaxis (Inmunoglobulina Anti D) solo para aquellos que son negativos para anticuerpos La dosis de Inmunoglobulina depende del volumen de Sangre Anti D Se administra 72 horas después del parto, semanas y en cualquier otro momento cuando exista riesgo de sangrado fetomaterano.

Se deben administrar 10 mcg de Ig anti-D por cada ml de sangre fetal en la circulación materna. Por lo tanto, la dosis de 300 mcg es más que adecuada para una hemorragia feto-materna típica y cubre volúmenes de hemorragia de hasta 30 ml de sangre fetal completa. En menos del 1% de los casos en los que el volumen de hemorragia fetomaterna supera los 30 ml, se utiliza la prueba de Kleihauer-Betke para cuantificar el volumen de hemorragia fetomaterna y se administra la cantidad adecuada de anti-D Ig (10 mcg/ml). sangre fetal) es necesario Dosis de Anti-D Ig profiláctica:

La cantidad de células fetales en la sangre materna: La prueba de Kleihauer-Braun-Betke

Manejo de casos de isoinmunización Rh  Diagnóstico de isoinmunización RH  Evaluación de la condición fetal

Diagnóstico de isoinmunización Rh El diagnóstico se basa en la presencia de anticuerpos anti-Rh (D) en el suero materno.  El método enzimático  El título de anticuerpos en solución salina, en albúmina  Las pruebas de Coombs indirectas.  Métodos de detección de anticuerpos anti D en suero materno:

Título de anticuerpos en solución salina : Las células RhD positivas suspendidas en solución salina son aglutinadas por el anticuerpo IgM anti-RhD, pero no por el anticuerpo IgG anti-RhD. Por lo tanto, esta prueba mide IgM o producción reciente de anticuerpos. Título de anticuerpos en albúmina : Refleja la presencia de cualquier anticuerpo anti-RhD IgM o IgG en el suero materno. La prueba de Coombs indirecta: oPrimer paso: Los glóbulos rojos RhD positivos se incuban con suero materno Cualquier anticuerpo anti-RhD presente se adherirá a los glóbulos rojos. oSegundo paso : Luego, los glóbulos rojos se lavan y se suspenden en suero que contiene globulina antihumana (suero de Coombs). Los glóbulos rojos recubiertos con anti-RhD materno serán aglutinados por la globulina antihumana (prueba de Coombs indirecta positiva). Diagnóstico Isoinmunización Materna

Se realiza después del nacimiento para detectar la presencia de anticuerpos maternos en los glóbulos rojos del recién nacido. Los glóbulos rojos del bebé se colocan en suero de Coombs. Si las células están aglutinadas, esto indica la presencia de anticuerpos maternos La prueba de Coombs directa

Determinación de Rhesus Fetal  Tipo de RHD y cigosidad (si RHD-positivo) del padre  Amniocentesis para determinar el tipo de sangre fetal mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)  Detección de secuencias de ADN RHD fetal libre (FDNA) en plasma o suero materno mediante PCR  Citometría de flujo de sangre materna para células fetales

Manejo de casos de isoinmunización Rh  Diagnóstico de isoinmunización RH  Evaluación de la condición fetal

Métodos de diagnóstico y evaluación de la isoinmunización Rh fetal  Mediciones de anticuerpos en suero materno  Determinación del Grupo Sanguíneo Rh Fetal  Ultrasonografía  Amniocentesis  Muestreo de sangre fetal

Interpretación del título de anti-D materno  El título de anticuerpos es una prueba de detección. Un título positivo de anti-d significa que el feto está en riesgo de enfermedad hemolítica, no que haya ocurrido o vaya a desarrollarse.  La variación en los resultados de títulos entre laboratorios e intralaboratorio es común.  Una verdaderaTítulo estableno debe variar en más de una dilución cuando se repite en un laboratorio determinado.

Imagen de ultrasonido del muestreo transabdominal de vellosidades coriónicas

 Para Establecer La Edad Gestacional Correcta.  Para guiar procedimientos invasivos y monitorear el crecimiento y el bienestar fetal.  Parámetros ultrasonográficos para determinar la anemia fetal: o Grosor de la placenta. o Diámetro de la vena umbilical o Tamaño hepático. o Tamaño esplénico. o Polihidramnios. o Hidropesía fetal (p. ej., ascitis, derrames pleurales, edema cutáneo). Ultrasonografía:

El feto anémico preserva el suministro de oxígeno al cerebro al aumentar el flujo cerebral de su sangre, que ya es de baja viscosidad. Velocimetría Doppler de la arteria cerebral media fetal (ACM)  Para predecir el momento de una segunda transfusión fetal intrauterina.  Para predecir la anemia fetal

 Feto o bebé gravemente afectado anteriormente (por ejemplo, transfusión fetal intrauterina, parto prematuro, hidropesía fetal, exanguinotransfusión neonatal).  Un título crítico anti-D: IE Un título asociado con un riesgo significativo de hidropesía fetal. Valor del título Anti-D entre 8 y 32 Técnicas Invasivas (Amniocentesis y Muestreo de Sangre Fetal): Indicaciones:

Amniocentesis Normalmente, la bilirrubina en el líquido amniótico disminuye con la gestación avanzada. Deriva de efluentes pulmonares y traqueales fetales. Su nivel aumenta en correlación con la hemólisis fetal. Determinación de bilirrubina en líquido amniótico: Por el análisis del cambio en la densidad óptica del líquido amniótico a 450 nm en la curva de absorción espectral (delta OD450) Los procedimientos se llevan a cabo a intervalos de 10 a 15 días hasta que los datos del parto se trazan en una curva normativa basada en la edad gestacional.

Imagen ecográfica de amniocentesis a las 16 semanas de gestación

Gráfico de Liley extendido.

Curva de Queenan (desviación en la densidad óptica del líquido amniótico a una longitud de onda de 450 nm en embarazos inmunizados con Rh de 14 a 40 semanas de gestación)

Interpretación de la bilirrubina del líquido amniótico:  Una curva descendente:Es tranquilizador: es decir, un feto no afectado o RhD negativo.  Una curva de meseta o ascendente: Sugiere hemólisis activa (requiere una estrecha vigilancia y puede requerir una muestra de sangre fetal y/o un parto prematuro).  Una curva que alcanza o supera el percentil 80 de la zona IIEn el gráfico de Liley o entra en la zona de "transfusión intrauterina" de la curva de Queenan: Requiere investigación mediante muestreo de sangre fetal

Es el estándar de oro para la detección de anemia fetal. Reservado para casos con: - Con MCA-PSV aumentado - Aumento de ΔOD 450 Complicaciones:  Tasa de riesgo total de pérdida fetal 2,7 % (la tasa de muerte fetal es del 1,4 % antes de las 28 semanas y la tasa de muerte perinatal es del 1,4 % después de las 28 semanas).  Sangrado del sitio de punción en 23% a 53% de los casos.  Bradicardia en 3,1% a 12%.  Hemorragia feto-materna: se presenta en el 65,5% si la placenta es anterior y en el 16,6% si la placenta es posterior.  La infección y el desprendimiento de placenta son complicaciones raras. Muestreo de sangre fetal:

Diagrama del procedimiento de cordocentesis cordocentesis

Manejo sugerido del embarazo sensibilizado a RhD Título de Coombs indirecto materno mensual Por debajo del título críticoHistorial Complicado y/o Excede Título Crítico Prueba de Rh paterno Rh positivoRh-negativo Amniocentesis para el estado del antígeno RhDAtención de rutina Feto RhD positivoFeto RH D Negativo Amniocentesis en serie MCA-PSV semanal < 1.50 MAMÁ cordocentesis o parto > 1.50 MAMÁ

Manejo sugerido después de la amniocentesis para ΔOD 450 Amniocentesis en serie Lily zona I Zona Inferior II Zona Alta II Zona III Hidramnios e Hidropesía Repita la amniocentesis cada 2-4 semanas Entrega a término o casi Repetir amniocentesis en 7 días o FBS Hto < 25%Hto > 25% Intrauterino Transfusión Muestreo repetido 7 a 14 días < 35 a 36 semanas E inmadurez pulmonar fetal > 35 a 36 semanas Presente madurez pulmonar Intrauterino Transfusión Entrega

Los objetivos en el manejo del embarazo aloinmunizado son dos: Detección inicial de anemia fetal previo a la ocurrencia de compromiso fetal. Minimizar la morbilidad y mortalidad fetal mediante la corrección de esta anemia hasta que se pueda lograr la madurez pulmonar fetal y el parto.. Manejo de casos de isoinmunización Rh

Fetocentesis transabdominal guiada por ultrasonido

Aunque no es confiablemente preciso para predecir la gravedad de la enfermedad fetal, los antecedentes obstétricos anteriores pueden ser de alguna manera pronósticos. Antecedentes obstétricos pasados:

Los títulos superiores a 1:4 deben considerarse aloinmunizados Rh. Sin embargo, el umbral para las pruebas fetales invasivas varía en diferentes instituciones y generalmente es de 1:16 o mayor porque estos títulos se han asociado con hidropesía fetal. Título de anticuerpos en sangre materna

Debido a que la longitud de onda a la que la bilirrubina absorbe la luz es de 420 a 460 nm, la cantidad de cambio en la densidad óptica desde la linealidad a 450 nm (DO 450) en muestras seriadas de líquido amniótico puede usarse para estimar el grado de hemólisis fetal. La modificación de la curva de Liley para ajustar la inexactitud relativa de las lecturas de DO 450 entre principios y mediados del segundo trimestre y el uso de mediciones en serie ha mejorado su precisión. mediciones espectrofotométricas de bilirrubina en líquido amniótico

La mayoría de las RhIg policlonales provienen de voluntarios masculinos que están expuestos intencionalmente a glóbulos rojos RhD positivos. Problemas potenciales: riesgo infeccioso resolver problemas de abastecimiento. cuestiones éticas ANTI-D MONOCLONALES anticuerpo monoclonal anti-D: Aunque el anti-D monoclonal es prometedor, no puede recomendarse en este momento como reemplazo de la RhIg policlonal.

Cambios desde la introducción de Anti-D

DIAGNÓSTICO La tipificación de sangre y Rh (D) y una prueba de anticuerpos siempre deben realizarse en la primera visita prenatal.

Longitudes del hígado graficadas contra la gestación para 18 fetos con anemia con medición ultrasonográfica durante la semana antes del parto, mostradas en referencia a los valores normalescírculos abiertos,Nivel de hemoglobina del cordón <90 g/L;círculos sólidos,nivel de hemoglobina del cordón 90 a 130 L.

Mediciones de la longitud del hígado realizadas dentro de las 48 horas posteriores al muestreo de sangre fetal en todos los fetos con anemia en el primer muestreo de sangre fetal, que se muestran en referencia a los valores normales.