ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

- ISOMERÍA ÓPTICA - ISOMERÍA GEOMÉTRICA - ISOMERÍA CONFORMACIONAL

ISOMERÍA ÓPTICA A)UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA: Descriptores de estereoquímica: ROTACIÓN CONFIGURACIÓN -+ / - - R / S -d / l - D / L - dextro / levo NO HAY RELACIÓN ENTRE ROTACIÓN Y CONFIGURACIÓN (S-(+)-NAPROXENO) ENANTIÓMEROS:

Reconocimiento de la quiralidad: - C quiral S-(+)-naproxeno

-N quiral

- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancerígeno, ahora en artritis) -S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)

- Complejos metálicos de coordinación - Rotación restringida a través de enlaces simples: ATROPOISOMERISMO R/S-metaqualone (sedativo, hipnótico)

B) Más de un elemento de asimetría: El número de isómeros configuracionales en un compuesto con n elementos de asimetría es 2 n. DIASTEREOISÓMEROS B1) Dos centros asimétricos: R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo

Cloranfenicol R,SS,RS,SR,R erythro threo R S

Labetalol: racemato, antihipertensivo,  y -bloqueante, (R,R)-Dilevalol: isómero activo

B2) Tres o más centros asimétricos: Penicilina G Eritromicina

- Por estructuras conformacionales semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la planaridad

Benzodiazepinas: conformaciones P y M (ojo! La configuración es la responsable de la conformación adoptada)

Telenzepina: barrera energética de 35 kcal/mol

Recordar que la rotación sobre enlaces simples da infinitos confórmeros, pero hay: CONFORMACIÓN PREFERIDA: - repulsión estérica - atracción electrónica CONFORMACIÓN ACTIVA o FARMACÓFORA: la que se une al receptor La restricción conformacional lleva a entender mejor la interacción fármaco-receptor y por lo tanto a desarrollar principios activos más efectivos. ISÓMEROS CONFORMACIONALES:

Química Medicinal: se encarga del diseño de nuevos fármacos, por lo tanto utiliza la restricción conformacional a través de la incorporación de un doble enlace (vinilogía) o el cierre de un anillo. Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia

clorpromacina clorprotixeno (E-isomer) clorprotixeno (Z-isomer) cis neuroléptico mucho más potente que el trans y los isómeros saturados

Antitusivos de aproximadamente igual potencia

ISOMERÍA GEOMÉTRICA: resultado de la rotación restringida sobre doble enlaces Diastereoisómeros: diferentes propiedades fisicoquímicas y espaciales

ISOMERÍA GEOMÉTRICA (diastereoisómeros) Isómero trans 14 veces más activo

Isomería geométrica en ciclos

Acetilcolina: trans= muscarínico (dextrógiro) cis = nicotínico ?

QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA La quiralidad no es condición para que una sustancia presente efecto farmacológico Si una sustancia activa es quiral se debe averiguar cuál es la orientación espacial de los átomos responsable de la actividad. Legislación para la venta de fármacos quirales

Mecanismo de acción de los fármacos: a)Fármacos estructuralmente inespecíficos (propiedades físicoquímicas) b)Fármacos estructuralmente específicos (interacción selectiva con biomolécula)

¿ Por qué la estructura 3-D es importante en el diseño de fármacos y en la interacción receptor-fármaco? Las matrices biológicas (proteínas, ácidos nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tri- dimensionales complejas que determinan cuales moléculas son potenciales candidatos para “ocupar o unirse a tales bioestructuras” Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro estereogénico al receptor se requiere al menos la interacción por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas

COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIÓN de la MICROMOLÉCULA (principio activo) con la BIOMACROMOLÉCULA (receptor) es esencial para el efecto farmacológico. FARMACODINAMIA: estudia la interacción fármaco-receptor FARMACOCINÉTICA: estudia el “camino” recorrido por un fármaco en el organismo para llegar desde la forma farmacéutica en que fue administrado hasta el receptor.

Los fármacos útiles en terapéutica actualmente actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25 receptores, fundamentalmente como inhibidores enzimáticos o antagonistas. Un número menor actúa como agonistas de receptores o inhibidores de canales iónicos. La quiralidad es una poderosa herramienta en el diseño de fármacos (objetivo de la Química Medicinal)

¿ Por qué los enantiómeros tienen el potencial de exhibir propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes? La vida se desarrolla en un medio “asimétrico”. El cuerpo humano es un sistema quiral y como tal es capaz de diferenciar entre enantiómeros

Significancia FARMACODINÁMICA de la ESTEREOISOMERÍA Lo complejos “fármaco quiral-receptor” resultan diastereotópicos y por lo tanto la actividad farmacológica será diferente cuali y cuatitativamente para ambos. Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de potencia entre enantiómeros se asocia a compuestos de elevado índice terapéutico y una pequeña diferencia de actividad entre enantiómeros se asocia a compuestos de bajo índice terapéutico

Principios activos ópticamente puros se van usando cada vez con mayor frecuencia, dado que incluyen ventajas respecto del uso de mezclas: - disminuyen la dosis ( hasta la mitad de lo establecido para la mezcla racémica) - reducen los efectos laterales - mejoran la actividad farmacológica

Medida de la potencia relativa de un enantiómero respecto del otro: COEFICIENTE EUDÍSMICO= actividad eutómero actividad distómero Eutómero: enantiómero más activo Distómero: enantiómero menos activo (R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero) (S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero) R/S= 45 R/S= 71 (R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero) (S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero) Potencia broncodilatadora respecto de (-)-noradrenalina

Un isómero activo y el otro inactivo (-)-Metildopa (Aldomet) antihipertensivo (S)-Ibuprofeno (Ibupirac) antiinflamatorio La actividad farmacológica es, o parece deberse a uno de los estereoisómeros

Ambos isómeros tienen similar actividad cuali y cuantitativa R/S-Flecainida (Tambocor) antiarrítmico

Ambos isómeros tienen similar actividad cuali y pero diferente potencia R/S-propranolol (Propanolol) S 100 veces más activo en bloquear los receptores -adrenérgicos que R

R /S-warfarina: S 8 veces más activo que R anticoagulante, antitrombótico R /S-verapamilo: (-) 5-18 veces más activo que (+)bloqueante AV, antiarrít- mico

Un isómero tiene la actividad deseada, pero el otro es tóxico!!! Talidomida La actividad farmacológica difiere cuali y cuantitativamente entre los estereoisómeros

Cada isómero tiene una actividad diferente Dextro y levopropoxifeno

Se desarrolla el racemato aún con propiedades indeseables en un isómero S / R-ketamina anestésico vs. alucinógeno

La combinación de isómeros tiene ventajas terapéuticas rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como  y -bloqueantes. R,R-dilevalol: -bloqueante, efectos hepatotóxicos mayores que la mezcla y no se comercializó.

Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, pero el (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambos efectos respecto del uso de la mezcla racémica o de un enantiómero puro

Significancia FARMACOCINÉTICA de la ESTEREOISOMERÍA A) ABSORCIÓN: principios activos quirales son absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo ( L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva estereoselectiva. TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO F rel = (-)-D-metotrexate = (vía oral) (+)-L- metotrexate

B) DISTRIBUCIÓN: la estereoselectividad de este proceso puede llevar a la deposición de en enantiómero en un tejido particular UNIÓN A PROTEÍNAS: es estereoselectiva para muchos fármacos Principio activo Fracción libre Relación (+) (-) (+/-) ibuprofeno (S) (R) 1.5 propranolol (S) 1.2 verapamilo (S) 0.6 warfarina (R) (S) 1.3

C) METABOLISMO: xenobióticos enantioméricos pueden unirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes” con las que forman complejos diastereoméricos C1) Estereoselectividad respecto al sustrato Principio activo Clearance Relación (hepático) (+) (-) (+/-) propranolol: oral intravenosa verapamilo: oral (rac) intravenosa warfarina: oral

C2) Estereoselectividad respecto al producto: El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dos grupos químicamente equivalentes de un centro proquiral

C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al producto: Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico de forma diastereoselectiva

C) METABOLISMO: Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad: * (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9 * (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4 - cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9 - metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la warfarina racémica RACEMIZACIONES / INVERSIÓN DE CONFIGURACIÓN: (R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno dado como racemato todo resulta farmacoló- gicamente activo

D) EXCRECIÓN: la excreción renal y hepática pueden ser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármaco enantiopuro remanente Principio activo Clearance renal Relación (+) (-) tocainida terbutalina pindolol 453 (R) 534 (S) 1.34 Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por cimetidina la relación cae al 1.26, por bloqueo del clearence.

D) INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS E) POLIMORFISMO

Las diferencias farmacocinéticas entre enantiómeros son terapéuticamente relevantes cuando hay diferencias farmacodinámicas importantes entre ambos. La comparación del efecto farmacológico de dos enantiómeros permite sacar conclusiones a cerca del requerimiento estereoquímico del receptor, si tal efecto es independiente de la farmacocinética de ambos.

FDA: Food and Drug Administration Década del ‘90 comenzó a dar pautas para desarrollar entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismo A) La identidad del producto racémico, la calidad, potencia y pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista estereoquímico B) El perfil farmacocinético y la potencial interconversión entre enantiómeros debe establecerse en animales y humanos. C) Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente debe estudiarse completa para cada uno. D) La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse en relación al máximo efecto observado E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico son suficientes

¿ Por qué la quiralidad de los fármacos es un conocimiento importante para los futuros farmacéuticos? La tendencia actual en la comercialización de fármacos presenta un rápido incremento en la venta de principios activos ópticamente puros a expensas de aquirales.

En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea comercializadas como mezclas racémicas o enantioméricamente puros dominan el mercado farmacéutico. IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad afecta a la interacción fármaco-receptor.

RECEPTORES NICOTÍNICOS: ANTAGONISTAS Podemos encontrar : - antagonistas de los receptores ganglionares (N N ) que no distinguen entre el sistema nervioso simpático y parasimpático, sin utilidad terapéutica - antagonistas de la placa neuromotora o bloqueantes neu- romusculares (N M ): Extracto de Chondodendron tomentosum = curare, cloruro de (+)-tubocurarina

Distancia nicotínica o “curarizante” en las uniones neuromusculares: 1,4 nm           9-10 nm 8 nm Sitios de unión de la ACh Cys S N+N+ N+N+ Interacción de los derivados de bis-amonio cuaternario: distancia 1.4 nm Bloqueadores neuromusculares se usan como coadyuvantes de la anestesia general (relajación de músculo esquelético)

A) competitivos, estabilizantes, no despolarizantes o paquicurares: (+)-tubocurarina, vencuronio, pancuronio Bloquean al canal iónico en la forma de reposo cerrado, por la doble unión antes propuesta, ocupan el sitio de la ACh pero no pueden introducir la cabeza catiónica en el surco del receptor, compiten con ACh y revierten su acción en presencia de inhibidores de la acetilcoli- nesterasa

Atracurio (besilato): fármaco blando (inactivación metabólica, rápida, predecible y controlada) Diseñado a partir de (+)-tubocurarina y suxetonio que por eliminación de Hofmann a pH sanguíneo se va administrando hasta acabar cirugías.

Por reducción de la cadena hasta una distancia de 0.7 nm entre los N, se desarrollaron derivados activos y selectivos sobre el receptor ganglionar (distancia nicotínica en ellos 0.7 nm), a los derivados se los llama ganglioplégicos y se usaron como antihiper- tensivos, pero por efectos secundarios se han dejado. Importancia: permitieron conocer la diferente topología entre el receptor nicotínico ganglionar (N N ) y neuromuscular (N M )

B) despolarizantes o leptocurares: Suxametonio, decametonio inhibidores no competitivos, su acción bloqueadora va precedida de una despolarización breve e indeseable del receptor, dado que emulan a la ACh entrando al receptor, pero se mantienen unidos más tiempo que ella, al no repolarizarse la membrana finalmente se relaja. No revierten la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Suxametonio (útil terapéuticamente) es el análogo blando del decametonio, se hidroliza muy rápidamente dando bloqueo breve