UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN ANTONIO ABAD DEL CUSCO FACULTAD DE CIENCIAS FÍSICAS, QUÍMICAS, MATEMÁTICAS, FARMACIA E INFORMÁTICA CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA.

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN ANTONIO ABAD DEL CUSCO FACULTAD DE CIENCIAS FÍSICAS, QUÍMICAS, MATEMÁTICAS, FARMACIA E INFORMÁTICA CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA ACCIÓN DE LA ACETILCOLINA CURSO: FARMACOQUÍMICA DOCENTE: KARINA VERA FERCHAU ALUMNAS: COLQUE ARCE GABY PEÑAFIEL CAMACHO LUZ STEPHANIE PEÑAFIEL CAMACHO LUZ STEPHANIE VARGAS QUISPITUPA ROSSMERY VARGAS QUISPITUPA ROSSMERY Cusco noviembre del 2012

2 SINAPSIS NEUROTRANSMISORES GENERACION Y PROPAGACION DE MENSAJES DONDE LA NEURONA PRESINAPTICA INFLUENCIA LA ACTIVIDAD DE LA NEURONA POST SINAPTICA MOLECULAS SIMPLES CON ELEVADA FLEXIBILIDAD, TIENE AFINIDAD POR DISTINTOS RECEPTORES Modulación de procesos bioquímicos en la sinapsis utilizando receptores

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5 LOS NEUROTRANSMISORES PRESENTAN: Una ruta de biosíntesis propia Un sistema de almacenamiento Mecanismos específicos de liberación Receptores presinapticos y postsinapticos específicos Mecanismos específicos de recaptacion El neurotransmisor liberado queda expuesto a procesos metabólicos

6 SIMPATICO ACETIL COLINA (en ganglios del sistema nervioso autónomo) NORADRENALINA (NA) – en las células efectoras PARASIMPATICO ACETILCOLINA (ACh) – En ganglios y células efectoras

7 Sinapsis nicotínica Acetil colina membrana post sináptica permeabilidad a Na +, K + y Ca+ despolarizacion de la membrana post sináptica

8 MUSCARINICOS M1.- SNC, en neuronas periféricas y células parietales gástricas M2.- corazón y terminaciones presinapticas de las neuronas periféricas y centrales. M3.- Estimulan las secreciones glandulares y contracción del musculo liso visceral. M4 y M5.- Se localizan en el sistema nervioso central. NICOTINICOS  Receptores musculares.- En la unión neuromuscular esquelética  Ganglionares.- En los ganglios simpáticos y parasimpáticos  SNC.- En el encéfalo

9 difracción de rayos X cálculos teóricos de orbitales moleculares resonancia magnética nuclear (RMN) Conformación mas estable es la sinclinal o de gauche

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13 MODIFICACIONE S DE LA SAL DE AMONIO MODIFICACIONE S DEL PUENTE DE ETILENO MODIFICAIONES DEL GRUPO ACILOXI

14 MODIFICACIONES DE LA SAL DE AMONIO HA CONDUCIDO HA RESULTADOS NEGATIVOS CH3 Sustituyentes + voluminosos Propiedades antagonistas As S Se Condujo a compuestos muy poco activos

15 MODIFICACIONES DEL PUENTE DE ETILENO Compuestos inactivos Acetilcolina CH3 α β CH3 Análogo con selectividad a receptores nicotínicos Sin actividad terapeutica Análogo con selectividad muscarínica RESISTENCIA A LA HIDROLOSIS

16 acetilcolinesterasa acetilcolina metacolina Impedimento esteárico

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18 MUSCARINA METACOLINA

19 MODIFICAIONES DEL GRUPO ACILOXI ACETILCOLINA CARBACOL --CS-O (tioester) -CO-NH-(amida) -CO-(cetona) -O- (eter) -S-(tioeter) --CS-O (tioester) -CO-NH-(amida) -CO-(cetona) -O- (eter) -S-(tioeter) INACTIVOSINACTIVOS INACTIVOSINACTIVOS FORMAS RESONANTES DE LA FUNCIÓN CARBAMATO

20 BETANECOL EFECTOS ESTÉRICOS EFECTOS ELECTRÓNICOS METACOLINA CARBACOL

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24 MODELO DEL CENTRO ACTIVO POSTULADO PARA LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA

25 MECANISMO DE HIDROLISIS POSTULADO PARA LA ACETILCOLINESTERASA

26 FISOSTIGMINA EL NITROGENO 1 DESEMPEÑA UN PAPEL EQUIVALENTE AL DE LA SAL DE AMONIO EL GRUPO CARBAMATO ESCENCIAL PARA LA ACTIVIDAD (INDUCE CARBAMOILACIÓN)

27 BROMURO DE NEOSTIGMINA BROMURO DE PIRIDOSTIGMINA CARBARIL ANÁLOGOS DE FISOSTIGMINA CON EL OBJETIVO DE REDUCIR LOS EFECTOS SECUNDARIOS PARA EL TRATAMINETO DE MIASTENIA GRAVIS

28 INHIBIDORES DE LA ACCIÓN CENTRAL FISOSTIGMINA PARA EL TRATAMIENTO PALIATIVO DEL ALZHEIMER POR SU MAYOR LIPOFILIA, QUE LAS CABEZAS DE SERIE

29 EL ENLACE OXÍGENO- FOSFORO FORMADO ES MUY FUERTE LOS INSECTICIDAS SON EJEMPLO DE INHIBIDORES IRREVERSIBLES POSEEN UN BUEN NUCLEOFUGO, DE ESTOS SOLO EL ECOTIPATO PRESENTA ACTIVIDAD TERAPEUTICA, USADO PARA EL TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA

30 REQUIERE LA RUPTURA DE A UN ENLACE OXIGENO- FOSFORO SE REQUERE UN NUCLEÓFILO EXTERNO LOS FOSFATOS ORGÁNICOS SE HIDROLIZAN CON HIDROXILAMINA SE USA LA PRALIDOXIMA EN REEMPLAZO DE LA HIDROXILAMINA EN CONCLUSIÓN SE REGENERÓ EL CENTRO ACTIVO

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32 Son de tipo reversible competitivo, muestran elevada afinidad pero su actividad intrínseca es nula Alcaloides derivados del tropano Atropina forma racémica de la (S)-(-) hiosciamina Atroscina forma racémica de la (S)-(-) escopolamina 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano

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34 La estructura del tropano no parece esencial para la acción antimuscarínica

35 Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos Al impedir la unión de la acetilcolina sobre sus receptores, su aplicación terapéutica se basa en aprovechar las consecuencias derivadas del bloqueo del sistema parasimpático. Los antagonistas M2 se emplean como: Antiespasmódicos (reducción del tono vagal) Antiácidos y antiulcerosos (reducen las secreciones gástricas) Oftalmología (midriasis, para fondo de ojo) Tratamiento de Parkinson (a nivel del SNC)

36 Antimuscarínicos M2 Incorporan una zona accesoria de elevado volumen en las proximidades del grupo éster. Pueden presentar sustituyentes voluminosos sobre el átomo de N, lo que pone de manifiesto la presencia de zonas complementarias hidrófobas. ÉSTERES DE AMINOALQUILOAMINOPROPANOLESAMINOAMIDAS

37 Antimuscarínicos M3 Se utilizan para el tratamiento de la incontinencia urinaria tolterodina KRP-197 YM-905 solifemacina

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39  ANTAGONISTAS El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular fue el cloruro de tubocurarina La acción bloqueadora radica en la presencia de dos centros catiónicos separados por una distancia de 1.4 nm.

40 ESTA DISTANCIA PERMITE EL ANCLAJE DE LA MOLÉCULA SOBRE UNO DE LOS LUGARES DE UNIÓN DE LA ACETILCOLINA Y SOBRE UNA ZONA ACCESORIA EN LA QUE PRESENTE UN RESIDUO DE CISTEÍNA.

41 El diseño de sales de amonio dobles que incorporan la “distancia curarizante” ha conducido a bloqueadores de los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular Son empleados como coadyuvantes en la anestesia general, para producir relajación de la musculatura esquelética. Según su modo de acción pueden ser:  Despolarizantes (leptocurares) Dan lugar a una inhibición de tipo no competitiva El suxametonio es el único con aplicación terapéutica. Suxametonio

42  No despolarizantes (paquicurares) Dan lugar a una inhibición de tipo competitiva Son estructuras de gran tamaño, entre ellos el atracurio y el bromuro de pancuronio Atracurio Combina caracteristicas estructurales de suxametonio y tubocurarina. Se considera un fármaco blando

43 La modificación de la longitud del espaciador ha conducido a la obtención de bloqueadores con alta selectividad frente a los receptores nicotínicos ganglionares El espaciador es más corto. La distancia nicotínica para este tipo de receptores es de 0.7 nm. Estos compuestos reciben el nombre de ganglioplégicos. Fueron usados como antihipertensivos, pero por sus efectos secundarios se han dejado de utilizar (producen un bloqueo de todo el sistema vegetativo).

44 A veces el triunfador No es el que se afana por exportar mucho, sino el que todavía se importa a sí mismo.