MANEJO DEL PACIENTE EN TRATAMIENTO CRÓNICO CON GLUCOCORTICOIDES SISTÉMICOS Karin I. Kirmayr Bariloche, 20 de julio 2011

Introducción IMPACTO DEL PROBLEMA Alta proporción de pacientes que reciben GC por períodos prolongados. La toxicidad por GC es la causa más frecuente de enfermedad de origen iatrogénico en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas. La dosis y el tiempo de exposición correlacionan en forma independiente con la aparición de efectos adversos. Faltan recomendaciones aplicables a la práctica clínica.

Annals Rheum Dis, 2010

Objetivos Tipos de GC (equivalencias, rango de dosis) Repasar los efectos adversos serios / significativos Manejo del paciente: Inmunizaciones Profilaxis de infecciones oportunistas (TBC, PCP) Situaciones de estrés (perioperatorio) Prevención de osteoporosis Embarazo y lactancia Suspensión del tratamiento (tapering)

GC por períodos prolongados a dosis (PDN ó eq) Situaciones clínicas Suplementación GC por insuficiencia suprarrenal Dosis fisiológica de GC con actividad GC/MC Emergencias médicas Dosis alta de GC por pocos días Enfermedades inflamatorias e inmunológicas GC por períodos prolongados a dosis (PDN ó eq) Alta: ≥30mg/día Moderada: >7.5- <30mg/d Baja: ≤ 7.5mg/día

Equivalencias y potencias GLUCOCORTICOIDES Dosis equivalente (mg) CORTISOL 20 HIDROCORTISONA PREDNISONA (Meticorten®) 5 MEPREDNISONA (Deltisona®) 4 METILPREDNISOLONA (Solumedrol ®) DEFLAZACORT (Azacortid ®) 6 DEXAMETASONA/BETAMETASONA 0.75 1 1 ACTIV. ANTI INFLAMATORIA 4 ACTIV. MINERALO CORTICOIDEA 0.8 5 0.5 30

Toxicidad Factores asociados: Tipo de preparado, vía de administración Dosis y tiempo de exposición Tasa de metabolización individual Clearance de la droga

ACTIVACIÓN del GC endógeno Composición de la droga ACTIVACIÓN del GC endógeno CORTISONA  CORTISOL (11-βDH tipo 1) CORTISOL  CORTISONA (isoenzima tipo 2) Riñón, colon, gl salivales, PLACENTA INACTIVACIÓN del GC endógeno Resistente a isoenzima 2 Fluorados DEXAMETASONA BETAMETASONA FLUDROCORTISONA GC metilados METILPREDNISOLONA Metiloxazolina en pos 16-17 DEFLAZACORT PREDNISONA MEPREDNISONA son inactivadas en placenta

Bajas dosis por largo tiempo correlaciona con desarrollo de EA. Dosis y tiempo de exposición Estudio de caso-control. Pacientes con AR con y sin GC a dosis ≤ 15mg/día por > 1 año: Riesgo de EA: PDN 5-10mg/d: OR 4.5 (IC95% 2.1-9.6) PDN 10-15mg/d: OR 32.3 (IC95% 4.6-220) Bajas dosis por largo tiempo correlaciona con desarrollo de EA. Tiempo al primer EA fue dosis dependiente Am J Med. 1994;96(2):115

Toxicidad Eliminación El clearance renal del GC varía con el ritmo circadiano, siendo menor durante la mañana y disminuye con la edad. Los pacientes obesos tienen menor clearance renal y mayor efecto farmacodinámico. Enfermedades comórbidas como IRC (hemodíálisis), insuficiencia hepática, sindrome nefrótico no modifican significativamente la biodisponibilidad. Aumentan la biodisponibilidad: Anticonceptivos (≈ 100%) Indometacina (≈ 40%) Ketoconazol (≈ 50%) Naproxeno (≈ 35%)

Efectos adversos serios CANCER DE PIEL NO-MELANOMA Carcinoma epidermoide SIR = 2.45 [IC 95% 1.37 - 4.04] Carcinoma basocelular SIR = 1.52 [IC 95% CI = 1.09 - 2.07]) GLAUCOMA Mayor riesgo de glaucoma en pacientes con antecedentes familiares que reciben >10mg/día de PDN ó eq. Recomendación de expertos: control oftamológico en pacientes en tratamiento prolongado con dosis moderadas ó altas para detección temprana de cataratas y glaucoma. PSICOSIS El riesgo es mayor a dosis de 20mg/día de PDN por períodos prolongados. La presencia de hipoalbuminemia es un factor de riesgo. J Natl Cancer Inst. 2004;96(9):709 Ophthalmology. 2004;111(9):1708 / Psychosomatics 1989; 30(2):13

Efectos adversos serios SINDROME CUSHING / SOBREPESO El sobrepeso y las manifestaciones típicas son directamente proporcionales a la dosis y a la duración de tratamiento: dosis de <5mg/d de PDN: frecuencia de 3% (a 6 meses) dosis >7.5mg/d de PDN: frecuencia de 25% (a 6 meses) el tratamiento prolongado con ≤7.5mg/d PDN se asoció con aumento de peso en forma significativa. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1119 Arthritis Rheum. 2006;55(3):420

Efectos adversos serios CARDIOVASCULAR Riesgo de enfermedad cardiovascular: con dosis ≥7.5mg/día= diferencia de riesgo absoluto: 59 eventos / 1000 personas año (RR 2.56 [IC 95% 2.18 - 2.99]). Mayor riesgo con tratamiento contínuo y durante los últimos 6 meses previo al evento. ICC= OR 2.66 (IC95% 2.46-2.87) IAM= OR 1.20 (IC95% 1.11 to 1.29) FA ó flutter= con GC reciente inicio: OR 3.62 (IC95% 3.11-4.22) con GC prolongado: OR 1.66 (IC95% 1.53-1.80) HTA no parece asociado a dosis <10mg/d. Ann Intern Med. 2004;141(10):764 / 2006;166(9):1016 / 2009;169(18):1677 /Heart 2004; 90(8) :859 / J Am Acad Dermatol. 1994;30(5 Pt 1):768

Efectos adversos serios ENFERMEDAD ULCERO-PEPTICA La asociación con AINES aumenta el riesgo: RR 4.4 (IC95% 2-9.7) PERFORACIÓN DE ABSCESO DIVERTICULAR OR 31.9 (IC95% 6.4-159.2) NECROSIS AVASCULAR El riesgo parece ser bajo a dosis <15-20mg/día. La exposición temprana a dosis altas podría estar asociado a NOA. La duración del tratamiento no parece ser un factor de riesgo. MIOPATÍA INDUCIDA POR ESTEROIDES El riesgo es bajo con dosis <10mg/día y mayor con los fluorados. Ann Intern Med. 1991;115(10):787 / Ann Rheum Dis. 2004;63(5):588 Am J Med. 1985;79(5):596 / Neurology. 1991;41(8):1235

Insuficiencia suprarrenal Supresión del eje HHA: - Dosis <5 mg/día de PDN no suprimen el eje. - Con dosis ≥5mg/día de PDN la supresión es variable. - El tiempo requerido para la supresión depende de la dosis y de la tasa de metabolización del paciente. La dosis única matinal se suma a la secresión endógena y disminuye el riesgo de supresión del eje. J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304 Am J Med. 1993;95(3):258

SIN RIESGO de insuficiencia suprarrenal Dosis <5mg/día de PDN ó eq Cualquier dosis de GC por menos de 3 semanas, EXCEPTO administración parenteral Esquema de GC en días alternos, cuya dosis es equivalente a la dosis fisiológica de 2 días (2.5-7.5mg/d PDN) SIN RIESGO de insuficiencia suprarrenal J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304

CON RIESGO de insuficiencia suprarrenal -Dosis de ≥ 20mg/día de PDN (ó eq) por > 3 semanas. -Paciente con sindrome Cushing clínico. -Dosis vespertina ó nocturna por más de algunas semanas. NO REQUIERE PRUEBA DIAGNÓSTICA TRATAR COMO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL DESCENSO GRADUAL DE GC J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304

Riesgo INCIERTO de insuficiencia suprarrenal -Dosis de 10-20mg/día de PDN ó eq por > 3 semanas. -Dosis <10mg/día por más de algunas semanas, cuando no hubiera sido tomada en dosis única vespertina. - GC inhalados y tópicos clase I durante >3 semanas. EN EMERGENCIA: prueba de estimulación EN URGENCIA: suplementación GC J Clin Pharmacol. 1997;37(4):304

Manejo perioperatorio 1952- Primer caso reportado de muerte por insuficiencia suprarrenal aguda durante el post-op. Indicación de suplementación con 100mg cortisol pre-op y durante 3 días post-op. Pacientes en tratamiento crónico con GC. Randomizados a dosis usual vs suplementación (ECR) ó dosis usual sin suplementación (cohorte) y seguimiento. Bajo número de pacientes con hipotensión pop. Buena respuesta a reposición de volumen. La mayoría de los estudios incluyó pacientes con insuficiencia suprarrenal en las pruebas de estimulación. 2 ECR + 5 estudios prospectivos n= 315 pacientes

Manejo perioperatorio La dosis habitual de GC + la producción endógena serían suficientes para responder a la demanda del estrés quirúrgico en pacientes en tratamiento crónico con GC. ∆ EXCEPCION: pacientes con Addison. Variations in perioperative steroid management among surgical subspecialists. Am Surg 2010 Dec;76(12):1363-7 Cuestionario enviado a cirujanos miembros de las sociedades de Cirugía general, transplante, colo-rectal, endocrinológico. Utilizaban dosis 100mg HC: variabilidad 22-93%. Taper dosis IV en 3 días: cirujanos colo-rectales y general (44 y 24%). Taper en 2 días: cirujanos de transplante y endócrino (33 y 50%). Régimen de descenso a dosis de mantenimiento heterogéneo.

Manejo perioperatorio FUERTE RECOMENDACIÓN DE SUPLEMENTACIÓN según riesgo y tipo de cirugía (opinión expertos) Bajo nro pacientes, estudios moderada calidad, riesgo-beneficio. Paciente sin riesgo de insuficiencia suprarrenal: Continúa recibiendo dosis habitual de GC Paciente con riesgo incierto de insuficiencia suprarrenal: Debe realizar prueba de estimulación (ACTH 250mcg): test normal: continúa recibiendo dosis habitual. No suplementar. Control estricto

Manejo perioperatorio Paciente con riesgo de insuficiencia suprarrenal: Cirugía mayor: 100mg HC pre-inducción anestésica + 50mg cada 8hs por 24 hs. Continuar con taper 50% diario hasta alcanzar dosis de mantenimiento. Cirugía estrés moderado : (ortopedia) 50mg HC pre-op + 25 mg cada 8hs por 24hs. 2º día pop: dosis habitual. Cirugía menor ó con anestesia local: Dosis habitual matinal.

Riesgo de infección 30-90% mayor en pacientes que reciben >10mg/día de PDN ó dosis acumulada >700mg (RR 1.6, IC 95% 1.3-1.9). Las comorbilidades aumentan este riesgo (enf neurológica RR 2.8, IC95% 1.9-4.3, enf renal y pulmonar NS) Mayor riesgo de infecciones a gérmenes comunes: Staphilococcus aureus, cándida, viral. Infecciones oportunistas: evidencia a favor de mayor riesgo Herpéticas / Zoster -Ptes con DM-PM: dosis media 20mg/d se asoció con 4 veces más riesgo de inf herpética (HR 3.71 [IC95% 1.02-13.41]). Incidencia acumulada a 5 años de 18% (9-29%) para Zoster Ptes con AR: HR 2.51 (IC95% 2.05-3.06) Rev Infect Dis. 1989;11(6):954 / Arch Dermat 2009;145(8):889-93

Riesgo de infección - Reactivación de infecciones parasitarias intestinales - PCP (Pneumocistis jirovecci) Profilaxis en pacientes con PDN ≥ 20mg/d por ≥ 1 mes MAS segundo IS - Reactivación de TBC Dosis baja-moderadas alteran la respuesta hipersensibilidad retardada, produciendo anergia de pruebas cutáneas. Dosis altas en pulsos en pacientes con AR no modificaron la respuesta a la PPD e histoplasmina. PDN ≥15mg/día por ≥ 1 mes Riesgo reactivación moderado Recomendación CDC: PPD en pacientes < 65 años Tratamiento LTBI: Considerar toxicidad por IHN (dep. edad) Arth&Rheum2007;57(8):1431 / Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:S221.

Inmunización Respuesta inmunogénica Escasos estudios, mayor evidencia con tratamiento a dosis <40mg/día en patologías crónicas y transplantados. La vacuna antineumonocócica y anti-influenza son inmunogénicas en pacientes con enf pulmonar, renal y ETC. En pacientes transplantados la respuesta inmunogénica se vió en la vacunación 7 meses posteriores al transplante. Dosis altas en pulsos (1gr MPD) no alteran la respuesta inmunogénica. J Lab Clin Med. 1978;91(4):625 Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(1):113

Inmunización Indicar las vacunas inactivas según grupo etario. Las VVA pueden indicarse en: Pacientes que reciben ≤ 20mg/día de PDN ó eq por ≤ 14 días. Pacientes que reciben dosis fisiológicas de reemplazo GC (preparados de acción corta a 20mg/día). Pacientes en tratamiento GC tópico, intraarticular ó por vía aérea. Pacientes que reciben dosis > 20 mg/día de PDN deben suspender el tratamiento al menos durante un mes, previo a recibir la VVA. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(1):113 CDC Recommended adult immunization schedule – MMWR ep 2011; 60(4)

Osteoporosis inducida por esteroides La pérdida de masa ósea es mayor durante los primeros meses de tratamiento GC. El riesgo de fractura se incrementa significativamente luego de 3 meses de tratamiento. La dosis acumulada correlaciona con disminución de la DMO. Riesgo de fractura con mayor DMO que la postmenopáusica/senil. Osteoporos Int. 2002;13(10):777 Arthritis Care Res 2010; 62:1515

Osteoporosis inducida por esteroides Recomendación ACR 2010: Cualquier dosis GC por ≥ 3 meses: aporte de calcio 1200mg/día + Vit D 800 UI/d. La indicación de bifosfonatos en pacientes sin osteoporosis establecida depende de: edad (hombres < o ≥50 años) pre-ó postmenopausia T-score riesgo de fractura a 10 años (FRAX) dosis y duración del tratamiento con GC Osteoporos Int. 2002;13(10):777 Arthritis Care Res 2010; 62:1515

Osteoporosis inducida por esteroides Bifosfonatos en mujeres premenopáusicas: Sólo si fractura durante tratamiento con GC ó descenso de DMO >4%/año: con potencial fertilidad: si dosis PDN ≥ 7.5mg/día por ≥ 3 meses sin riesgo de embarazo: si dosis de PDN > 5mg/día por >1mes Recomendación: DMO pre-tratamiento GC, anual y luego cada 2-3 años. Actividad física Cese tabaquismo Prevención de caídas Arthritis Care Res 2010; 62:1515

Embarazo y lactancia Dexa y betametasona atraviesan la barrera placentaria y son activos a nivel fetal. Prednisona y meprednisona son metabolizadas a nivel placentario (FDA categoría B) Tasa de malformación mayor fue similar a población: ≈3% RS de estudios caso-control (n= 188 embarazos) Riesgo de malformación mayor: OR 1.45 (IC95% 0.80-2.60). Riesgo de paladar hendido/labio leporino: OR 3.35 (IC95% 1.97-5.69). Riesgo RPM, retardo del crecimiento intrauterino, HT gestacional, DBT gestacional, infección. Teratology. 2000;62(6):385

Embarazo y lactancia Recomendación: Evitar GC durante el primer trimestre del embarazo. Dosis de suplementación durante el parto de pacientes que recibieron >20mg/día PDN por 3 semanas en los 6 meses previos. Iniciar lactancia 4 hs posteriores a la ingesta de GC cuando la dosis fuera de PDN 20 mg.

Tapering Dos situaciones requieren suspensión inmediata del GC: Psicosis inducida por esteroides Queratitis por herpes Los pacientes con riesgo de insuficiencia suprarrenal ó riesgo incierto deben realizar un descenso progresivo de la dosis de GC. Test de función de eje HHA: No es necesario previo a iniciar el descenso de GC. Recomendado en pacientes con dificultad en el taper a partir de ≤ 5 mg/día por síntomas no relacionados a la enfermedad. UtD19.2

Tapering No existe consenso sobre el mejor esquema. Se sugiere descenso de 10% de la dosis cada 1-2 semanas. Esquema UtD: >60mg/día PDN: disminuir 10mg/d 60-20mg/día: disminuir 5mg/d <20-10mg/día: disminuir 2.5mg/d <10-5mg/día: disminuir 1 mg/d <5mg/día: disminuir 0.5mg/d (5 y 4 mg en días alternos) Esquema de días alternos: Recomendado a partir de dosis 30-20mg/día: disminuir 5mg/día cada 1-2 semanas

Prevención de complicaciones Control de la enfermedad de base con medidas de evaluación objetivas. Anticipación de complicaciones asociadas al tratamiento con GC. Utilizar la menor dosis el menor tiempo posible. Suspensión del GC una vez alcanzado el máximo beneficio ó ante la presencia de complicaciones.