Herencia ligada a X Dra. Mary Dominguez

Conceptos generales Cromosomas X Y: determinación del sexo 1100 genes cromosoma X 40% asociado enfermedad Sexo Genotipo Fenotipo ♂ Hemicigoto XH Sano Hemicigoto Xh Enfermo ♀ Homocigoto XHXH Heterocigoto XHXh Sano*** Homocigoto XhXh

Inactivación del X Relevancia clínica: Variación fenotípica

Recesividad vs. Dominancia asociada a X No absoluta Distinción: heterocigotas XHXh Se manifiesta: dominante ligada a X No se manifiesta: recesiva ligada a X Depende de la inactivación del X 40% recesivo ligado-X Penetrancia reducida 30% dominante ligado-X Penetrancia 85% 30% no clasificado Penetrancia 15-85%

Herencia Recesiva ligada a X Se expresa en todos los ♂ XhY Se expresa solo en las ♀ XhXh Generalmente restringido a ♂ Si ♂ XhY x ♀ XHXH 100% hijos sanos 100% hijas portadoras Si ♂ XHY x ♀ XHXh 50% hijos sanos 50% hijos enfermos 50% hijas sanas 50% hijas portadoras Si ♂ XhY x ♀ XHXh 50% hijas enfermas ↑ Cosanguinidad

Herencia Recesiva ligada a X Hijos afectados Hijas portadoras

Herencia Recesiva ligada a X Figure 7-17 Pedigree pattern demonstrating an X-linked recessive disorder such as hemophilia A, transmitted from an affected male through females to an affected grandson and great-grandson. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier

Herencia Recesiva ligada a X Figure 7-18 Consanguinity in an X-linked recessive pedigree for red-green color blindness, resulting in a homozygous affected female. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier

Herencia Recesiva ligada a X Distrofia muscular de duchenne Hemofilia a Hemofilia b daltonismo

Distrofia Muscular de Duchenne Miopatía progresiva Mutación gene DMD Distrofina Musculo y SNC Estabilidad sarcolema Fenotipo Aparición en la infancia Debilidad muscular Inicio proximal Progresiva Pseudohipertrofia pantorrilla Contracturas Escoliosis Compromiso cardiaco** Compromiso intelectual leve CPK ↑ Silla de ruedas entre 12 y 20 anos

Distrofia muscular de Duchenne

Distrofia Muscular de Duchenne

Hemofilia Defecto de la coagulación Mutación genes F8 y F9 Deficiencia o disfunción factor VII y factor IX Clásicamente afecta varones Severidad dependiente de actividad del factor Fenotipo Inicio variable Nacimiento Infancia Adolescencia Adultez Diátesis hemorrágica Hemartrosis Hematomas

Hemofilia

Heterocigosis manifiesta Portadora que expresa la enfermedad ¿Por que? Inactivación no balanceada del X Penetrancia y expresividad variable

Herencia Dominante ligada a X Expresión en heterocigotas XHXh No transmisión varón - varón S i el padre esta afectado: Todos los hijos sanos Todas las hijas enfermas Si la madre es portadora 50% hijas enfermas 50% hijos enfermos ♀ mas afectadas que ♂ , pero fenotipo mas leve

Herencia Dominante ligada a X Hijas afectadas Hijos afectados

Herencia Dominante ligada a X Raquitismo hipofosfatemico Síndrome del x frágil Síndrome de rett

Herencia Dominante ligada a X Figure 7-19 Pedigree pattern demonstrating X-linked dominant inheritance. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier

Síndrome del X frágil Causa mas común de retardo mental moderado 2da cauda en varones Expansión masiva CGC gen FMR1 Fenotipo Iniciación infancia Retardo mental Anormalidades de conducta Fascie dismórfica Cabezas grandes Caras largas Mentón y frente prominentes Orejas grandes Macroorquidismo

Síndrome del X frágil

Síndrome de Rett Exclusivo de ♀ Letalidad en ♂ Mutación espontanea gen MECP2 Proteína transcripcional Transmisión materna hijas sanas: hijos sanos: hijas enfermas 1:1:1 Fenotipo Crecimiento y desarrollo normales hasta 6 a 18 meses Regresión neurológica Microcefalia Movimientos de manos estereotípico y repetitivos Ataxia y Convulsiones Retardo mental severo Espasticidad y rigidez Escoliosis Muerte súbita

Síndrome de Rett Figure 7-20 Pedigree pattern demonstrating an X-linked dominant disorder, lethal in males during the prenatal period. Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier

Síndrome de Rett Figure 7-21 Typical appearance and hand posture of girls with Rett syndrome. (Courtesy of Dr. Huda Zoghbi, Baylor College of Medicine and Howard Hughes Medical Institute.) Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM) © 2005 Elsevier

Mosaicismo Presencia concomitante en un tejido de dos líneas genéticamente diferentes, pero originadas en el mismo cigoto Mutación pre o postnatal Clona diferente al cigoto original Explicación de fenómenos clínicos importantes NF segmentaria Osteogénesis imperfecta (padres sanos)

Mosaicismo

Mosaicismo Somático Germinal Mixto Afecta morfogénesis Desarrollo embrionario NF1 Germinal Explica herencia ligada a X en padres sanos con varios hijos afectados Hemofilia DMD OI Mixto

Impronta genómica Expresión del fenotipo dependiente de si el alelo mutado se heredo de la madre o el padre Osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) Defecto genes GNAS Transmisión de PTH cels. Renales Fenotipo Obesidad Baja estatura Calcificaciones subcutáneas Braquidactilia Con o sin pseudohipoparatiroidismo

Herencia Mitocondrial Herencia materna Ambos sexos afectados Expresión de enfermedad: Miopatías Neuropatías Segregación replicativa

Enfermedades Mitocondriales Neuropatía óptica de Leber MELAS Epilepsia mioclónica con roturas de fibras rojas Síndrome de Pearson Síndrome de Kears Sayre

Neuropatía Óptica de Leber Mutación ADN mitocondrial Genes MT-ND1 y MT-ND6 Codifican proteínas de la cadena de transporte de electrones Fenotipo: Atrofia nervio óptico Escotomas Ceguera

Neuropatía óptica de Leber