FARMACOCINETICA: ELIMINACION DE FARMACOS Dr. Juan Carlos Gutiérrez Dr. Juan Francisco García Regalado

ELIMINACION Para un farmaco intravenoso la eliminacion inicia muy pronto. Durante la distribucion, la eliminacion contribuye a disminuir las concentraciones plasmaticas Al llegar a un equilibrio, el proceso de eliminacion es determinante en la disminucion de concentraciones plasmaticas

ALMACENAMIENTO ADMINISTRACION BIOTRANSFORMACION distribución ELIMINACIÓN ALMACENAMIENTO

CONCEPTOS BASICOS VELOCIDAD DE EXCRECION (dx/dt) Cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo = (C)(Cl) CLEARANCE (depuración) Volumen depurado de un fármaco por unidad de tiempo. El clearance es una constante, no se afecta por concentraciones

CONCEPTOS BASICOS CONSTANTE DE ELIMINACIÓN (kel) VIDA MEDIA (t1/2) Fracción del fármaco eliminada por unidad de tiempo. = Cl/vol VIDA MEDIA (t1/2) Tiempo requerido para eliminar la mitad del fármaco. = (V)(0.693)/Cl CONSTANTE DE DISPOSICIÓN (г, β, δ, z): Refleja el cambio en la concentración plasmática en función de la eliminación y la redistribución = Cl/V

TERMINACION DEL EFECTO FARMACOLOGICO BIOTRANSFORMACION ALMACENAMIENTO EXCRECION

CONCENTRACION DE UN FARMACO METABOLIZACION EXCRECION

EL RIÑON Es el órgano especializado para retener las sustancias útiles y desechar lo innecesario y toxico 25% del gasto cardiaco (1250mL/min) Se limpia de 100 a 130 mL de plasma por minuto.

FILTRACION GLOMERULAR La filtración se lleva en el glomérulo. Poros de 40 Å. El glomérulo filtra sustancias de 5000 daltons.

El túbulo proximal secreta sustancias al lumen siempre unidas a un transportador.

El asa descendente reabsorbe agua y secreta urea y NaCl. El asa ascendente reabsorbe Cl- y luego Na+

En el túbulo distal se absorben sustancias liposolubles por difusión pasiva.

En el túbulo colector se absorben agua, Na, K, H+

FILTRACION GLOMERULAR DE UN SUSTRATO CANTIDAD DEL SUSTRATO (CONCENTRACION PLASMATICA) Y FLUJO PLASMATICO RENAL. GRADO DE UNION A PROTEINAS PLASMATICAS NUMERO DE GLOMERULOS ACTIVOS FG = (VFG) (Cf) ClRG=(fp) (VFG)

SECRECION TUBULAR Cantidad de fármaco que llega al túbulo proximal. Unión del fármaco a proteínas plasmáticas. Actividad del sistema de transporte. Constante de afinidad por el transportador Numero de transportadores ClST=

REABSORCION TUBULAR PROCESO PASIVO DEPENDE DE LAS PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DEL SUSTRATO EXISTE REABSORCION EN TODO EL TRAYECTO DEL TUBULO LIPOSOLUBILIDAD Y GRADO DE IONIZACION

DEPURACION DE CREATININA ClR=

ELIMINACION HEPATICA LA UNIDAD FUNCIONAL DEL HIGADO ES EL HEPATOCITO EL HIGADO RECIBE 1500 ml/min DE SANGRE 75% DE LA SANGRE ES VENOSA

ELIMINACION HEPATICA CANTIDAD DE FARMACO QUE LLEGA AL HIGADO POR UNIDAD DE TIEMPO CONCENTRACION DE FARMACO LIBRE ACTIVIDAD TOTAL DEL SISTEMA ENZIMATICO (DEPURACION INTRINSECA) Si la actividad enzimática es baja, la depuración es igual que la sistémica Si la actividad enzimática es alta, la depuración se parece al flujo sanguíneo hepático

ELIMINACION HEPATICA La biotransformación es un proceso activo y puede saturarse Las enzimas poseen una constante de afinidad Velocidad de biotransformación = (Vmax)(C)/km + C

ELIMINACION HEPATICA Para fármacos que no son extraídos activamente la depuración depende de su fracción libre y de la depuración intrínseca. Para fármacos extraídos activamente por el hígado, la depuración hepática y el flujo sanguíneo hepático son equivalentes.

ELIMINACION HEPATICA La cantidad que alcanza la circulación sistémica de fármacos que se absorben completamente por mucosa intestinal y extraídos por el hígado se modifica por la depuración intrínseca y por cambios en el flujo sanguíneo hepatico

ELIMINACION HEPATICA La biodisponibilidad de fármacos que no se extraen por el hígado no se afecta por cambios en la fijación a proteínas, inducción-inhibición enzimáticas ni por flujo sanguíneo hepático.

EFECTO DEL PRIMER PASO

EXCRECION BILIAR TRANSPORTE A TRAVES DEL EPITELIO POR TRANSPORTE ACTIVO SUSTANCIAS DE ELEVADO PESO MOLECULAR SUSTANCIAS CON GRUPOS POLARES SUSTANCIAS NO IONIZABLES CON SIMETRIA DE GRUPOS LIPOFILOS E HIDROFILOS COMPUESTOS ORGANOMETALICOS

EFECTO DEL PRIMER PASO

EXCRECION POR OTRAS VIAS La excreción de fármacos por saliva, sudor, lagrimas es poco útil en términos cuantitativos. Dependen de la difusión no ionizada liposoluble.

Eliminación: Desaparición del fármaco de los líquidos o tejidos del organismo, lo que puede llevarse a cabo como una biotransformación en otra molécula y/o su excresión al exterior de cualquier forma.

La biotransformación se realiza principalmente en hígado y menor en riñón. Por lo que es fármaco es transformado en uno o varios metabolitos mas hidrosolubles los cuales no son reabsorbidos y se excretan.

Tan pronto como llega un fármaco a la sangre comienza su proceso de eliminación: Vida media biológia (t1/2) Y Depuración o aclaramiento. t1/2 = tiempo que transcurre para que la concentración de un fármaco en la sangre disminuya en el 50%.

Ke: Constante de eliminación, indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.

Cinética lineal (orden 1) El valor de Cl es constante: la velocidad de eliminación es proporcional en cada instante a la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado. En condiciones terapéuticas un órgano es capaz de manejar un volumen fijo de plasma, el porcentaje de fármaco que será eliminado en función del tiempo es siempre constante.

Ejm; Si existe una cantidad x/ml de medicamento, en la siguiente unidad de tiempo habrá 50% menos, (0,5 x/ml) y en la siguiente unidad habrá 25%, (.25 x/ml), es decir, una disminución de 50% de lo anterior. La velocidad de desaparición del fármaco en el organismo es rápida, es decir, con cinética de orden 1.

Cinética no lineal (Cinética de Michaelis-Menten, orden 0) La velocidad de eliminación es contante, independiente de la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado. Cuando el sistema de eliminación está saturado, es decir, cuando existe exceso de fármaco y el sistema tiene que manejar una cantidad fija de fármaco cada vez, en este caso la caída de la [plasmática] del fármaco es constante, una pequeña cantidad por vez.

Si tenemos una concentración plasmática de 500 mg/ml y el sistema metabólico de excreción se encuentra saturado, sólo será capaz de manejar una cantidad constante, por ejemplo 15 mg/hora. A la hora habrá 485 mg/ml; entonces, en 2 horas sólo habrán salido 30 mg, cuando en otras condiciones habrían salido 400. Esto corresponde a una cinética de orden 0, donde el sistema está colapsado.

La observación de que una sustancia inactiva (profármaco) dio lugar indirectamente a efectos tóxicos ene l organismo, corroboró que al momento biotransformarse pueden activarse y transformarse en otra molécula.

Ejemplo: Paration Paraoxón Inhbición AchE.

Nitroprusiato: Forma Cianometahemoglobina + cianuro libre en los eritrocitos. Cianuro Tiocianato en Hígado y se excreta.

Se acepta que la disminución de la [] se debe no solo a la biotransformación del fármaco original sino la combinación de la misma con la excresión.

Cuando la velocidad de eliminación del fármaco se modifica, las concentraciones plasmáticas y la respuesta terapéutica cambian. Si el volumen de distribución es constante, la VM cambia en forma inversa con las modificaciones de la velocidad de eliminación.

Para mantener una respuesta constante: Si el aclaramiento (depuración) disminuye, debera de reducirse la dosis diaria del fármaco. Si el aclaramiento aumenta la dosis de fármaco debe de aumentarse.

EVOLUCION DE CONCENTRACIONES PLASMATICAS C max Absorción Cmax Tmax α β α ABC β

ELIMINACION

La eficacia renal estará determinada por: Integridad renal. Número de nefrónas. Flujo Renal. Edad es el principal factor a tener en cuenta en condiciones fisiológicas.

CONSIDERACIONES EN PEDIATRIA La capacidad de excresión del neonato por m2sc se encuentra disminuida. La tasa de filtración glomerular es de 10ml/min/m2 (30-40% de adultos) y no madura hasta los 6 meses. El flujo renal y la filtración glomerular han aumentado hasta el 50-60% de los valores adultos a la semana de VEU y alcanzan valores de 100% a los 12 meses.

Ejemplo Digoxina: 33ml/min en neonatos. 98ml/min en los 3 meses. 144ml/min al año.

El sistema de transporte tubular aun no está desarrollado, por lo que la secresión tubular de fármacos también está disminuida. El pH urinario es mas ácido en los neonatos lo que facilita la eliminación de las bases débiles, sin embargo, la filtración y la secresión están disminuidas.

La semivida plasmática esta muy prolongada durante la primera semana y disminuye hasta los valores adultos a las 3 semanas. Estos cambios están mas acentuados en los prematuros que tardaran mas en llegar a los valores adultos.

La función hepática Entre el mes y los 2 años, la semivida de eliminación se acorta de manera notable en algunos medicamentos lo que se atribuye a un aumento relativo del volumen de distribución durante este periodo. La cantidad de CYP 450 es de la mitad del adulto, por lo que la oxidación se encuentra reducida.

Las reacciones de fase II (Conjugación, con Sulfato y Glicina) no están alteradas, pero las del ácido glucorónico si se encuentran alteradas.

CONSIDERACIONES EN GERIATRIA La eliminación está determinada por la función renal que se reduce progresivamente con la edad. El tamaño renal, el número de glomérulos funcionantes y el flujo plasmático renal disminuyen. La depuración disminuirá. Aumentarán sus concentraciones plasmáticas y su semivida de eliminación.

El flujo sanguíneo disminuye entre los 15 y los 50 años y decrece notoriamente después de los 50 años. El Flujo plasmático efectivo disminuye 1% entre los 20 y los 90 años. FPRE= 840 – 6.44 (edad) mL/min/1.73m2.

La velocidad de filtración glomerular (VFG) también disminuye entre los 20 y los 50 años y baja posterior a los 50 de 10mL/min por década. El resultado de los cambios fisiológicos es reducción en la excresión renal de muchos fármacos.

Considerar que pueden coexistir estados como deshidratación, ICCV, nefropatía, lo que disminuirá la excresión de los fármacos. Hay que tener cuidado con el manejo con fármacos con eliminación renal y margen de seguridad estrecho: Aminoglucósidos. Digoxina Amantadina

Embarazo El aclaramiento de creatinina aumenta cerca del 50% , lo que facilita la depuración de los farmacos.

La acidosis o alcalosis respiratoria o metabólica, los antiácidos, pueden tener efectos sobre el pH urinario y alterar la reabsorción.

Insuficiencia Renal Los cambios en el metabolismo durante la insuficiencia renal son poco relevantes en fármacos con depuración no renal. No existe alteración sobre la capacidad oxidativa microsómica. No hay cambios en la sulfatación ni en la glucoconjugación.

INSUFICIENCIA HEPATICA Las condiciones patológicas del hígado pueden disminuir la activiad del sistema de oxidasas mixtas ya sea por reducción de la masa o al momento de alterar la función del hígado. Ejm: cirrosis afecta la oxidación, pero no la conjugación.