ENDOCANABINOIDES en INGESTA - SACIEDAD y en ADICCIONES Andrea Marquez Lopez Mato Pablo Beretta Instituto de Psiquiatría Biológica Integral ipbi www.ipbi.com.ar

Amplia distribución en SNC de receptores canabinoides Presencia de receptores y sus ligandos en diversos organismos indica la conservación de evolutiva de este sistema de transmisión de la información durante más de 500 millones de años. Erizo de mar Bivalvos Funcion primaria: orexigena Hydra Sanguijuela Lopez Mato A, Beretta P. 2006

Aciletanolamidas: Anandamida (AEA) Palmitiletanolamida (PEA) Oleilamida Oleiletanolamida (OEA)

La anandamida fue descrita por el grupo de Mechoulam en 1992, aislándola del cerebro del cerdo. La llamaron anandamida, derivando su nombre de la palabra en sánscrito ananda, que quiere decir bendición interna, y amida de sus características químicas. Devane WA, Hanus L, Breuer A et al. Isolation and structure of a brain contituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992; 258: 1945-1949.

Anandamida Oleiletanolamida Receptores CB 1 Receptor para proliferadores de peroxisomas subtipo alfa (PPARα) Lopez Mato A, Beretta P. 2006

Actúan como moduladores alostéricos en múltiples procesos Ejemplo: La OEA activa el receptor PPARα, modula el TRPV1 (dolor) inhibe al transportador de anandamida, bloquea la ceramidasa (esfingosina), modifica la transducción de señal en receptores 5HT, modifica la conductancia iónica de varios canales, etc… Lopez Mato A, Beretta P. 2006

SEC: efectos centrales Agonistas CB 1 similar a marihuana Disminución movimiento Hipotermia Analgesia Interferencias mnésicas Errores percepción tiempo y espacio Lopez Mato A, Beretta P. 2006

SEC: efectos periféricos + secreción ACTH y Glucocorticoides Liberación Gonadotropinas, GH, PRL y TSH - CCK, CRH, NPY, Ocitocina, Leptina Regula ingesta Hipotálamo percepción somatosensorial Factor hiperpolarizante derivado del endotelio microcirculación Anandamida Lopez Mato A, Beretta P. 2006

SEC: efectos periféricos Anandamida Glucosa Acidos grasos Metabolismo lipídico adipocitos Lopez Mato A, Beretta P. 2006

SEC: efectos periféricos Oleiletanolamida Glucosa Acidos grasos adipocitos Metabolismo lipídico Triglicéridos Colesterol Lopez Mato A, Beretta P. 2006

SEC: efectos periféricos Palmitiletanolamida analgésico antiinflamatorio Otros efectos: Hematopoyesis implantación y desarrollo embrionarios Lopez Mato A, Beretta P. 2006

HIPOTALAMO Leptinas Endocanabinoides CB1 Conducta alimentaria Lopez Mato A, Beretta P. 2006

leptinas HIPOTALAMO MASA GRASA Neuropéptido Y Endocanabinoides: AGRP Agouti Endocanabinoides: Anandamida 2-araquidonilglicerol Lopez Mato A, Beretta P. 2006

(terminales nerviosos) Receptores CB 1 SNC (Hipotálamo) SNP (terminales nerviosos) Mediador acciones Leptinas Ingesta Lopez Mato A, Beretta P. 2006

CB 1 OREXIGENO ANOREXIGENO Hiperfagia Reducción de ingesta (HIPOTALAMO) Hiperfagia Reducción de ingesta > oxidación Lopez Mato A, Beretta P. 2006

refuerzo positivo de ingesta (incentivo) Endocanabinoides refuerzo positivo de ingesta (incentivo) CB1 Mantenimiento de ingesta (consumir) Sistema Opioide Lopez Mato A, Beretta P. 2006

Oleiletanolamida ingesta Intestino delgado ANOREXIGENO (análogo que no activa CB1) ingesta Intestino delgado Fibras vagales Núcleo paraventricular Núcleo del tracto solitario ANOREXIGENO Lopez Mato A, Beretta P. 2006

OEA AYUNO PEA Acidos grasos C. cetónicos Tejido adiposo hígado Oleiletanolamida PEA Tejido adiposo palmitiletanolamida Acidos grasos C. cetónicos hígado peroxisomas Lopez Mato A, Beretta P. 2006

OEA + Receptor ß 3 Acidos Grasos Triglicéridos Glucosa Lopez Mato A, Beretta P. 2006

AYUNO INGESTA OEA Promueve liberación AEA Suprime liberación OEA Suprime liberación AEA INGESTA Promueve liberación OEA OEA Metabolismo lipídico Lopez Mato A, Beretta P. 2006

- + OEA AEA ingesta ingesta Regulados por la ingesta Parte de sistema sensor de saciedad Lopez Mato A, Beretta P. 2006

SEC PPARα + + Movilización grasa Producción Adiponectina Mejora sensibilidad Insulina y metabolismo lipídico Lopez Mato A, Beretta P. 2006

Polimorfismos Gen CB1 Enzima FAAH Trastornos Alimentarios Polimorfismos Gen CB1 Enzima FAAH Trastornos por Sustancias Lopez Mato A, Beretta P. 2006

Ratones obesos: dieta déficit Leptina Knock out receptores CB1 Ingesta estimulada por SEC y reducida con antagonistas canabinoides Posible aplicación terapéutica Antagonista Canabinoide: Rimonabant Lopez Mato A, Beretta P. 2006

Potente estimulante del apetito Cannabis Dronabinol Teoría Práctica Aumento de peso a expensas de masa corporal No demostrado efecto favorable en Anorexia Nerviosa aún Lopez Mato A, Beretta P. 2006

ENDOCANNABINOIDES y ALCOHOL Alcoholismo crónico arachidoniletanolamida 2-arachidonilglicerol downregulation de CB1 Hungund BL, Basavarajappa BS. Role of endocannabinoids and cannabinoid CB1 receptors in alcohol-related behaviors. New York State Psychiatric Institute, New York 10032, USA.

Alcohol Alcohol + OEA Hígado graso Hígado normal Lopez Mato A, Beretta P. 2006

ENDOCANNABINOIDES y TABACO NICOTINA Efecto Estimulante Bloqueo CB 1 Disminuye dependencia Lopez Mato A, Beretta P. 2006

Perspectivas terapéuticas para trastornos de la ingesta OEA RIMONABANT (bloqueante receptores canabinoides) sinergismo Perspectivas terapéuticas para trastornos de la ingesta Lopez Mato A, Beretta P. 2006

RIMONABANT Efectos: Peso Grasa abdominal Sensibilidad a Insulina Mejora metabolismo Lipídico y Glucídico FASE III: tratamiento dejar de fumar sin aumento de peso Lopez Mato A, Beretta P. 2006

ENDOCANNABINOIDES y ALIMENTACION CONCLUSIONES Endocanabinoides tienen acción dual Los que actuan en CB1 inhiben Leptina, potencian Neuropeptido Y y AGRP, estimulando la ingesta (AEA) Los que actúan sobre PPARα son anorexígenos (OEA) Lopez Mato A, Beretta P. 2006

SISTEMA DE INGESTA Y SACIEDAD Noradrenalina Serotonina CRH Gaba Calcitonina Neuropéptido Y-YY Leptinas Prostaglandinas Dinorfinas Galanina Dopamina Alimentos de alto valor hidrocarbonado Alimentos de alto valor lipídico Alimentos de alto palatibilidad + – – – – Sistema de Saciedad Periferica Comoduladores Hormonales Inhibidores CCK Glucagon Somatostatina Estimulantes Insulina Gastrina Hormonas Tiroideas Corticosteroides Lopez Mato, AAP. 1998

SISTEMA INGESTA Y SACIEDAD Lopez Mato, PNIE I, 2004 CART y Alfa MSH Agouti y AGRP + – = GhRelinas (estómago) vs NP336 (intestino) MCR4 Leptinas vs NP-Y ¿Dónde ubicamos los endocanabinoides ?

SISTEMA INGESTA Y SACIEDAD CART Alfa MSH Agouti y AGRP + – _ MCR4 + GhRelinas vs NP336 AEA Vs OEA Leptinas vs vs NP-Y vs Lopez Mato, 2006

ADIPOCITO sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina CRH NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina CCK Leptina CART MSH  NP 336 Lopez Mato, PNIE II, 2004 ¿Dónde ubicamos los endocanabinoides ?

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina CRH NP Y AGRP Agouti Ghrelina Anadamida CB1 YANG Serotonina CCK Leptina CART MSH  NP 336 OEA PPAR SNC SNC-VMGint. AN-adipocito MCR4 hipot. MCR4 hipot Gint SNP-adipocito Lopez Mato, 2006

“Si pudiéramos inhalar o comer algo que por cinco o seis horas cada día aboliera nuestra soledad como individuos, reconciliándonos con el prójimo en una brillante exaltación de cariño y realizando la vida en todos sus aspectos, no sólo en el valor de vivirla, divina, hermosa e importante, y si esta droga celestial que transfigura el mundo fuera tal que pudiésemos despertar al día siguiente con la cabeza clara y sin daños, esto, me parece, podría resolver totalmente todos nuestros problemas (y no simplemente el pequeño problema de descubrir un nuevo placer) y la tierra podría llegar a convertirse en un verdadero paraíso.” ALDOUS HUXLEY (1894-1963)  

Las adicciones actuales solo se asemejan al Paraiso Perdido del poema epico de John Milton (1671) que describe la corrupcion y seduccion de Satanas-Caos hacia el ser humano para desafiar a Dios-Orden MUCHAS GRACIAS Andrea Marquez Lopez Mato Instituto de Psiquiatría Biológica Integral ipbi www.ipbi.com.ar Asociacion Argentina de Psiquiatria Biologica AAPB www.aapb.org.ar