COCAÍNA Y MARIHUANA Prof. Dr. Guillermo Dorado Médico Psiquiatra Presidente del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología (CLANP) Profesor Adjunto Master en Drogodependencias Universidad del Salvador Magister en Neuropsicofarmacologia, Universidad Favaloro Director Médico de GENS Centro Terapéutico Buenos Aires – Argentina guillermodorado@clanp.org

Aumento en el consumo de paco Lunes 26, Abril 2010 CLARIN.COM Aumento en el consumo de paco El paco se presenta como una de las más graves manifestaciones de la amenaza de la drogadicción, porque tiene un costo menor que otras drogas y porque causa daños mas profundos e irreparables. Además, en muchas ocasiones, jóvenes dependientes del paco comenten delitos para conseguir dinero para la droga. Un informe del Observatorio de Adicciones del Ministerio de Desarrollo Social de la Ciudad de Buenos Aires señala que, en cuatro grandes hospitales porteños se ha detectado un fuerte aumento en el número de personas atendidas que consumieron drogas y, en mayor medida, paco. Se trata de una cuestión de orden sanitario y de seguridad que causa grandes daños personales y familiares y también al sistema de salud. En los últimos años autoridades sanitarias, expertos y madres de hijos adictos a la droga han reclamado, sin demasiado éxito, políticas más amplias sobre el problema, especialmente de prevención entre los jóvenes. Según un informe hospitalario, el consumo de droga -sobre todo, paco- de los atendidos va en aumento. Es necesaria una política más amplia sobre el tema, especialmente en materia preventiva.

Domingo 18, Abril 2010 CLARIN.COM villa 1-11-14 (del Bajo Flores) Cómo funciona el mayor centro de venta de drogas QUEDA EN LA ZONA DEL BAJO FLORES, DONDE EL DOMINGO PASADO MATARON A UN ESTUDIANTE DE FILOSOFIA Clarín recorrió el asentamiento adonde van a comprar desde consumidores de clase media hasta "paqueros". Allí los narcos peruanos tienen tres kioscos por cuadra y los vigilan con cámaras de video. villa 1-11-14 (del Bajo Flores)

PACO PASTA BAZUCO BASE LATA HOJAS DE COCA CARBONATO POTÁSICO + KEROSENE EXTRACTO DE COCA PACO PASTA BAZUCO BASE LATA ÁCIDO SULFÚRICO PASTA BASE DE COCAÍNA (PACO) ÁCIDO SULFÚRICO + AMONÍACO PASTA LAVADA O SULFATO DE COCAÍNA ACETONA ó ETER + ÁC CLORHÍDRICO + ALCOHOL CLORHIDRATO DE COCAÍNA BICARBONATO SÓDICO + COCCIÓN FREE BASE O CRACK

COCAÍNA: VÍAS DE ADMINISTRACIÓN FUMADA 6-8” ORAL 20' INTRAVENOSA 14” INHALADA 3-5'

COCAÍNA: MECANISMO DE ACCIÓN Inhibición de la recaptación de monoaminas (DAT, NAT, 5-HTT) por bloqueo competitivo Estrategias de “inmunización” (vacuna anti-cocaína, Fox B. et als., 1999)

EVOLUCIÓN NATURAL DE LA ADICCIÓN A COCAÍNA (JERÍ, 1984) Consumo ininterrumpido buscando evitar la disforia Irritabilidad/ Impulsividad Dificultad para lograr anticipación (compromiso frontal) Delirios y alucinaciones Pérdida de control de conductas instintivas ESTIMULACION DEPRESION PSICOSIS

RMN FUNCIONAL

LAS ADICCIONES COMO SÍNDROME DISEJECUTIVO FRONTAL El desarrollo de la enfermedad adictiva implica cambios en el funcionamiento cerebral, con compromiso variable de estructuras frontales (“Encefalopatía Cocaínica”, E. Kalina, 2006) Estos cambios llevan frecuentemente a diferentes manifestaciones clínicas, pasibles de confundir diagnósticos en comorbilidad Estas manifestaciones clínicas corresponden a distintos Estadíos de la enfermedad adictiva, la que librada a su evolución natural presentará cuadros psicopatológicos polimorfos y variados en Eje I Sólo debieran diagnosticarse Trastornos de Personalidad comórbidos cuando éstos preexistían al desarrollo de la adicción Muchos síntomas cognitivo-conductuales inherentes a la adicción pueden revertir con una buena evolución, pero debe considerarse a la Adicción como condición crónica e irreversible, por lo que su tratamiento debe necesariamente acompañar los diferentes estadíos de la enfermedad. DORADO G, 2008

ESTADIOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR COCAÍNA 2 3 1 PSICÓTICO RECREACIONAL DEPRESIVO Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos Predominio de impacto en esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes.Comorbilidad con TDM. Equivalentes psicóticos (irritabilidad, desconfianza, susceptibilidad, intereses exóticos) Aparición de síntomas psicóticos positivos DORADO G, 2007

Uso de cualquier forma de cocaína por estudiantes, 2004: Estudio de Observación del Futuro* Estudiantes del 8º grado Estudiantes del 10º grado Estudiantes del 12º grado En la vida 3.4% 5.4% 8.1% Anual 2.0% 3.7% 5.3% 30 días 0.9% 1.7% 2.3% *Pérez J. Drogas ilegales en Chile: los fundamentos de un pseudo-problema. Rev Psiquiatr 2001; 18: 41-48

Medicamentos para Prevenir la Recaída MODAFINILO ANTIDEPRESIVOS CLONIDINA ANTICONVULSIVANTES ANTIPSICOTICOS DE 2 Y 3 GENERACION VARENICLINA

MODAFINILO: ACCIONES AGONISMO α1 ADRENÉRGICO Regulación de Alerta Ciclo sueño-vigilia Funciones pro-cognitivas Neuroplasticidad y neuroprotección INCREMENTO DE NIVELES DE GLUTAMATO EN MPA Y HP DISMINUCÍON DE NIVELES DE GABA Ph S O CONH2

MODAFINILO Y GABA (α)²,β, (γ)² Modafinilo disminuye liberación de GABA en Área Medial Preóptica, Área Septal e Hipotálamo Posterior, posiblemente a través de acción agonista sobre receptores 5-HT3 γ

HIPOCRETINAS (OREXINAS) Nueva familia de péptidos Hipocretina-1 e Hipocretina-2 Acción despertadora y activante Aumento índices EEG, electromiográficos y conductuales de despertar Reducción de sueño lento y REM Marcada actividad en Área Preóptica Medial, Área Septal y Sustancia Innominada

INTERACCIONES MODAFINILO-COCAÍNA Modafinilo presenta acciones opuestas a cocaína sobre dopamina y glutamato. Posible reversión de síntomas de abstinencia a cocaína por modafinilo. Se administró conjuntamente infusión de cocaína + modafinilo (200 ó 400 mg; n=7). Sin interacciones en TA, pulso, temperatura o ECG. Supresión de euforia cocaínica (p=0.02) Modafinil and cocaine: a double-blind, placebo-controlled drug interaction study. Dackis CA et als, Drug Alcohol Depend 2003 May 1;70(1):29-37

COCAÍNA: MECANISMO DE ACCIÓN Inhibición de la recaptación de monoaminas (DAT, NAT, 5-HTT) por bloqueo competitivo Estrategias de “inmunización” (vacuna anti-cocaína, Fox B. et als., 1999) MODAFINILO BLOQUEA 50% DEL DAT

SISTEMA ENDOCANNABINOIDEO Cinco ligandos endógenos o endocannabinoides (ECB) Anandamida (agonista mixto CB1 y CB 2 ) 2-araquidonoil-glicerol ó 2-AG (agonista mixto CB1 y CB 2 ) Noladin eter (agonista selectivo CB1) N-araquidonoil-dopamina (NADA) Virodhamina Enzimas biosintéticas y de degradación Receptores CB1 y CB 2

SISTEMA ENDOCANNABINOIDEO Sustancias endógenas con actividad lipofílica Acción sobre receptores específicos: CB1 (centrales) y CB2 (periféricos) Anandamida y 2Araquidonoglicerol (2AG) Noladina y Virodhamina (agonista parcial) Los endocannabinoides intervienen en las transformaciones enzimáticas que conducen a prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos(1) (1)Mechoulam R et als: The cannabinoid system: a chemist’s point of view, Marijuana and madness, Cambridge Univ Press, 2004

RECEPTORES CANNABINOIDEOS R-CB1 (Central) y R-CB2 (Sist. Inmunológico) R-CB1 localizados en axones y terminales nerviosas (presinápticos) Acoplados a proteína Gi Rol en la modulación de la liberación de NT

RECEPTORES CANNABINOIDEOS RCB1 median los efectos inhibitorios del THC y otros cannabinoides sobre la liberación de acetilcolina, glutamato, GABA, NA, dopamina y serotonina. Estos efectos, gatillados por influjo de Ca2+, generan los DSI (depolarization-induced suppression of inhibition) y DSE (depolarization-induced suppression of excitation) actuando como una modulación rápida de la neurotransmisión; un sistema de señalización retrógrado que puede influir sobre sinapsis en un radio de 40μm de diámetro.(2) (2) Iversen L: How cannabis works in the brain, Marijuana and madness, Cambridge Univ Press, 2004

Ac. ARAQUIDÓNICO Y SIST. INMUNOLÓGICO

VÍAS DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE ANANDAMIDA Ca2+ NAPE (N-acylphosphatidyl-ethanolamina) + Protein-kinasa Fosfolípidos + FOSFOLIPASA-D Ω6-PUFA (dieta) C O HO Ác. araquidónico HOH2CH2CHNOC anandamida FAAH + HO CH2 CH2 NH2 Ethanolamina

VÍAS DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE 2-AG Phosphatidilinositol (PI) Fosfolipasa-C Fosfolipasa-A Lysophosphatidilinositol (LysoPI) C O 2-Arachidonoglicerol OH CH2 CH DAG lipasa Diacilglicerol Fosfolipasa-C Monoacylglicerol acyltransferasa + Ca2+ FAAH / lipasas C O HO Ác. araquidónico (–) AINE + Glicerol

FINALIZACIÓN DE ACTIVACIÓN POR ENDOCANNABINOIDES Sistema recaptador dentro de las neuronas y en las células gliales. Liberación de endocannabinoides al medio extracelular para actuar sobre receptores CB, más frecuente a nivel presináptico. Actúan como neuromoduladores a nivel presináptico, participando en el control de liberación de GABA y Glutamato.

ESTADIOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR CANNABIS 1 2 3 4 RECREACIONAL AMOTIVACIONAL DEPRESIVO PSICÓTICO Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos Predominio de impacto en esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes Comorbilidad con TDM. Equivalentes psicóticos (irritabilidad, desconfianza, susceptibilidad, intereses exóticos) Aparición de síntomas psicóticos positivos DORADO G, 2007

NEUROBIOLOGÍA DE LA ADICCIÓN Modif. De Koob GF, 1993 CB1 receptor

ESTADIO 1: PERÍODO RECREACIONAL Consumo equivalente a placer o automedicación Teoría del “todo el mundo fuma” Negación del problema Justificación del uso de marihuana Argumentos seudocientíficos Sostenimiento de actividades laborales o intelectuales

ESTADIO 1: PERÍODO RECREACIONAL/TRATAMIENTO LÍMITES

ESTADIO 2: PERÍODO AMOTIVACIONAL Pérdida de interés hacia las cosas, asociado a apatía y pasividad. Pérdida del deseo de trabajar, con pérdida de noción de rendimiento laboral, que lleva a menor productividad. Pérdida de energía y fatigabilidad fácil. Indiferencia e irritabilidad. Dificultades de concentración. Desinterés por aspecto personal e higiene. Preocupación cotidiana por obtención de cannabis y su consumo.(1) (1)Schwartz RH: Marijuana: an overview. Pediatr. Clin. North Am, 34, 305-317, 1987

ESTADIO 2: PERÍODO AMOTIVACIONAL/TRATAMIENTO ATD (duales vs. ISRS) Memantine Vitamina E (1000 a 2000 UI) Gingko biloba Agonistas dopaminérgicos (piribedil, pramipexole)

ESTADIO 3: PERÍODO DEPRESIVO A menudo precedido por crisis de ansiedad (Pánico) Amplia asociación entre uso de cannabis y depresión. El Estudio Bovasso (2001) demuestra que 67% de usadores de cannabis sin síntomas depresivos, desarrollaron depresión durante 14-16 años de seguimiento, comparados con el 31% de controles sin antecedentes de uso de cannabis.(1) (1)Bovasso G: Cannabis abuse as risk factor for depressive symptoms. Am. J. Clin. Psychiatry, 158,2033-2037, 2001

ESTADIO 3: PERÍODO DEPRESIVO/TRATAMIENTO ATD (duales vs. ISRS) Memantine Vitamina E (1000 a 2000 UI) Gingko biloba Agonistas dopaminérgicos (piribedil, pramipexole) Anticonvulsivantes (lamotrigina, pregabalina, gabapentin, topiramato, valproato, carbamacepina, hidantoína)

ESTADIO 4: PERÍODO PSICÓTICO Usadores de marihuana son más propensos a presentar síntomas psicóticos leves (experiencias inusuales, anhedonia, desorganización cognitiva e impulsividad-agresividad).(1) Disfunción de R-CB1 puede contribuir a la fisiopatología de la esquizofrenia.(2) (1)Verdoux H: Cannabis and psychosis proneness, Marijuana and Madness, Camb Un Press, 2004 (2)D’Souza C et als: Cannabinoid model psychosis, dopamine-cannabinoid interactions and implications for schizophrenia, Marijuana and Madness, Camb Un Press, 2004

ESTADIO 4: PERÍODO PSICÓTICO/TRATAMIENTO APS de 2ª y 3ª generación (quetiapina, risperidona, olanzapina, sertindole, aripiprazol). Evitar butirofenonas Anticonvulsivantes (lamotrigina, pregabalina, gabapentin, topiramato, valproato, carbamacepina, hidantoína) clonidina

CONCLUSIONES El consumo de marihuana se ha visto incrementado en nuestro país y en el mundo durante los últimos años La concentración de alcaloides (THC y otros) se ha incrementado notablemente por la manipulación genética y el cultivo intensivo Existe una peligrosa “naturalización” del consumo de marihuana, equiparado a una visión “progresista” y minimizando sus riesgos (adolescentes)

CONCLUSIONES El consumo de cocaínas fumables se ha visto incrementado en nuestro país y en el mundo durante los últimos años, sobre todo por los menores costos y la menor utilización de precursores químicos La impulsividad y violencia son la consecuencia inevitable de la “neandartalización” que produce su consumo Los estadíos con síntomas psicóticos representan un problema grave de Salud Pública para el que no están preparados los Sistemas de Salud

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