Actividad clínica de afatinib en una cohorte de pacientes (p) con adenocarcinoma de pulmón y mutaciones infrecuentes de EGFR (m-i-EGFR): estudio español retrospectivo multicéntrico. Luis Cabezon-Gutiérrez, Oscar Juan; Raquel Marsé, Silvia Muñoz, Georgia Anguera, Joaquim Bosch-Barrera,, Silvia Catot, Yolanda García, Inmaculada Ramos, Teresa Moran

Conflictos de interés Presentador: Luis Cabezón Gutiérrez en nombre de los autores No existen conflictos de interés

INTRODUCCIÓN Las m-i-EGFR en los exones 18-21 representan el 12-15% del total de las mutaciones de EGFR (m-EGFR) en el carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP). (1-11) Afatinib ha demostrado actividad en algunas m-i-EGFR, especialmente en G719X, L861Q y S768I, mientras que otras m-i-EGFR (Ins20, de novo T790M) presentan una probabilidad de respuesta menor. Dentro de las m-i-EGFR existen mutaciones complejas con combinación de varias de ellas. (12-14) G719X (18) L861Q (21) S768I (20) (1) Heigener 2015; (2) Klugmmer 2016; (3) Chen 2016; (4) Chen 2017; (5) Frega 2017; (6) Pilotto 2017; (7) Shen 2017; (8) Shi 2017 ; (9) Improtta 2018; (10)Yasuda 2011; (11)Yasuda 2013; (12) Banno 2016; (13) Chiba 2017; (14)Yang 2016

OBJETIVOS Evaluar las características clínicas y moleculares de una cohorte de pacientes con CNMP avanzado con m-i-EGFR en población española tratados con afatinib. Evaluar la eficacia de afatinib en esta población de pacientes en términos de tasa de respuesta de acuerdo a criterios RECIST 1.1, duración del tratamiento y supervivencia global (SG) Evaluar los efectos adversos relacionados con afatinib en esta población de pacientes.

MATERIAL Y MÉTODOS Se revisaron las HC de 67 pacientes con m-i-EGFR tratados con afatinib en 23 centros españoles entre 2012-2017 Las m-i-EGFR se agruparon como: Grupo A: Mutaciones complejas Grupo B: Inserciones en exon 20 (ins20) Grupo C: m-i- simples EGFR Se recogieron los datos: Demográficos (edad, género, exposición tabáquicas). Relativos a la enfermedad (histología, estadio al diagnóstico, tratamientos previos y posteriores). Moleculares: tipo de m-i-EGFR y técnica Toxicidad atribuible a afatinib

RESULTADOS (1): Disposición de pacientes y mutaciones m-i-EGFR tratados con afatinib N= 67 Grupo A Mutaciones complejas N= 20 Grupo B Ins20 N= 23 Grupo C Mutaciones simples N= 24 Las inserciones del exón20 son las mut infrec más frecuentes (2-5% del total).

RESULTADOS (2): datos clínicos, moleculares y demográficos Cobas vs Sangre: mejor coste-efectividad y menor tasas de falsos negativos. El cobas EGFR Mutation Test detecta con rapidez 41 mutaciones en cuatro diferentes exones del gen del EGFR a partir de un único corte histológico del tumor del paciente. Esta prueba proporciona análisis e informe automáticos, detección exacta y fiable de mutaciones con un alto grado de sensibilidad en comparación con la secuenciación de Sanger $ Kruskall-Wallis test

RESULTADOS (3): Eficacia TRO 55-70% vs 13% 83% 28,8 meses [IC 95% 10-30] 54% Experiencia Holandesa (2016), N=54 23 (9,6%) inserciones 20: TR 0%, TCE 56% (nuestro 50%), PFS 2,9 y OS 9,7. Con afa + cetu (N=4, 2 en 1ª), mPFS de 5,4. Si sólo 1º, mPFS 11 meses 31 (12,9%) otras: TR 55%, TCE 83%, PFS 6,4 y OS 20,2 Mayor agresividad y probabilidad de M1 cerebrales. Mayor proporción de fumadores. Mayor carga tumoral. Todas ins 20 peor pronóstico salvo A763_Y764insFQEA. Resistencia a 1, 2 generacion y a rociletinib. Osimertinib datos preclínicos de actividad (y EGF816) pero no clínicos. 19,9 meses [IC 95% 11-29] 25% 10,7 meses [IC 95% 6-15] (*) cases NE not included in the statistical analysis (*) cases NE not included in the statistical analysis

RESULTADOS (4): Seguridad/TOLERABILIDAD 1. Efectos adversos más frecuentes 2. Inicio a menor dosis de estándar 3. Reducciones de dosis durante el tratamiento

CONCLUSIONES En la práctica clínica, afatinib demuestra actividad en las m-i-de EGFR en pacientes con CNMP, especialmente en las mutaciones complejas y simples. Se precisan de estrategias adicionales en aquellos casos con ins20, un subgrupo de pacientes con una probabilidad menor de beneficio clínico asociado al tratamiento con afatinib. Afatinib + cetuximab (JTO, April 2018) en ins exon 20.