Grupo Español de Cáncer de Pulmón Elevada correspondencia entre mutaciones de EGFR en tejido y en ADN circulante de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con pobre Performance Status J.M. Sánchez Torres, T. Morán, N. Reguart, R. Porta, F. Cardenal, D. Isla, C. Queralt, A. Pradas, C. Mayo, R. Rosell Grupo Español de Cáncer de Pulmón

Detección de Mutaciones de EGFR en Suero: Introducción La principal limitación del análisis de mutaciones de EGFR en CPNM estadio IV es la no disponibilidad de tejido tumoral Fragmentos de ADN circulante mutado derivan de necrosis de células tumorales. A medida que el tumor se hace más agresivo, el grado de necrosis aumenta y la cantidad de ADN circulante se incrementa (Diehl et al. 2006) Mutaciones de EGFR se han encontrado en 8/11 (72.7%) en paralelo en tumor y suero (Kimura et al. 2006) Distintas mutaciones de EGFR pueden diferir marcadamente en sus propiedades inhibitorias. Tumores con delección del exón 19 responden mejor a gefitinib y erlotinib que aquellos con mutaciones en L858R (Mitsudomi et al. 2005; Jackman et al. 2006; Riely et al. 2006)

Objetivos Métodos Tejido tumoral Suero Correlación entre presencia de mutaciones en suero y en tejido tumoral Relación entre características clínicas y el tipo de mutación Correlación entre mutaciones en suero y respuesta clínica en pacientes con CPNM tratados con erlotinib en 1ª o 2ª línea de tratamiento Métodos Tejido tumoral Microdisección con láser de tejido en parafina Extracción de ADN y amplificación específica por PCR Exón 19: GenScan Exón 21: Taqman assay Suero Sangre  Suero/plasma y purificación de ADN Amplificación por PCR Validación por secuenciación

Características de los Pacientes % N. pacientes 1834 Hombres Mujeres 1145 687 62.5% 37.5% Mediana edad (rango) 62 (26-97) Fumador: Ex-fumador Sí No 421 391 504 24.3% 22.6% 29.1% Histología: Adenoca BAC LCC Others 1393 100 205 110 77% 5.5% 11.3% 6.1% QT previa 818 47.1% Exon 19 o 21: Wt Mutado 1298 240 84.4% 15.6% Tasa de detección de mutaciones de EGFR en suero: 70% 240 pacientes mutados en tejido 121 muestras de tejido y suero basal 84/121 (69.4%) mutados en suero

Mutaciones de EGFR en Suero en Pacientes con CPNM Tratados con Erlotinib Total n = 121 Wt suero n = 37 Muts suero n = 84 P Mediana edad (Rango) 66 (30-85) 65 (30-80) 68 (40-85) 0.11 Hombres Mujeres 35 (28.9%) 86 (71.1%) 15/35 (42.9%) 22/86 (25.6%) 20/35 (57.1%) 64/86 (74.4%) 0.08 PS 0 1 2 NK 27 (22.3%) 63 (52.1%) 19 (15.7%) 12 (9.9%) 14/27 (51.8%) 20/63 (31.7%) 1/19 (5.3%) 13/27 (48.2%) 43/63 (68.3%) 18/19 (94.7%) 0.01 Histología: Adenoca No Adenoca 108 (89.3%) 13 (10.7%) 32/108 (29.6%) 5/13 (38.5%) 76/108 (70.4%) 8/13 (61.5%) 0.53 Respuesta: RC+RP EE PE NE 66 (82.5%) 8 (10%) 6 (7.5%) 41 23/66 (34.8%) 4/8 (50%) 0/6 (0%) 43/66 (65.2%) 4/8 (50%) 6/6 (100%) 0.03 Línea de tto: 1ª 2ª NK 69 (57.5%) 51 (42.5%) 1 (0.8%) 16/69 (23.2%) 20/51 (40%) 53/69 (76.8%) 31/51 (60%) 0.2

Características de los Pacientes y Respuesta según el Tipo de Mutación (exon 19 del vs L858R) Exón 19 Exón 21 P N 54 (64.3%) 30 (35.7%) Mediana edad (Rango) 63 (43-85) 71 (40-81) 0.03 Hombres Mujeres 12 (22.2%) 42 (77.8%) 8 (26.7%) 22 (73.3%) 0.79 PS 0 1 2 9 (19.1%) 29 (61.8%) 9 (19.1%) 4 (14.8%) 14 (51.9%) 9 (33.3%) 0.77 Respuesta: RC RP RC+RP EE PE 9 (27.3%) 19 (57.6%) 28 (68.9%) 3 (9.1%) 2 (6.1%) 2 (10%) 13 (65%) 15 (75%) 1 (5%) 4 (20%) 0.8

Supervivencia y TTP para los 121 pacientes según la presencia de mutación en suero Tiempo a la progresión p=0.85 16m 14 m p=0.47 NR 12 m TTP 13m ___wt ___mut p=0.48 15m P=0.16 P=0.35 P=0.84 ___wt ___mut MS NR

Supervivencia y TTP para los 84 pacientes según el tipo de mutación en suero Tiempo a la progresión MS NR p=0.002 p=0.003 p=0.09 13m NR ___exon 19 ___exon 21 ___exon 19 ___exon 21 p=0.02 9m 13 m p=0.01 7m p=0.60 10m 16 m

Conclusiones El análisis de mutaciones en suero es un método válido si no se dispone de tejido tumoral, con una sensibilidad del 69.4% La presencia de mutaciones está relacionada con el Performance Status, lo que apoya la hipótesis que cuando el tumor incrementa su agresividad, el grado de necrosis aumenta y el ADN circulante se eleva En pacientes con CPNM de PS 2 las mutaciones en suero se encontraron en casi el 100% de los casos El tipo de mutación influencia la respuesta a erlotinib