LAS VÍCTIMAS MÁS PEQUEÑAS DEL ABUSO DE SUSTANCIAS: EXPOSICIÓN A LAS DROGAS IN UTERO Marilyn A. Huestis, Ph.D. Chief, Chemistry & Drug Metabolism, IRP, NIDA, NIH

Abuso de sustancias Grave problema de salud con enormes costos sociales y económicos Australia: 1/3 de 10.000 adictos a la metadona son mujeres en edad de fecundación En las mujeres heroinómanas las complicaciones en el embarazo aumentan 6X

ONU Internacional Programa de control de drogas Abuso de drogas en mujeres subinformado Muchos programas de tratamiento hospitalarios se niegan a aceptar mujeres embarazadas y VIH positivas El patrón de abuso de drogas en mujeres difiere en países desarrollados (tranquilizantes, sedantes, hipnóticos, cocaína, heroína y cannabis) & países en vías de desarrollo (alcohol, opio & cannabis) Las mujeres adictas pueden ser prostitutas o intercambiar sexo por drogas para financiar su hábito

El 11% de los niños en EE.UU. vive con un padre que es alcohólico o que necesita tratamiento para el abuso de drogas ilícitas DSSH , 1999

Encuesta Nacional de Embarazo & Salud en EE.UU. 1992-1993 Autoinforme Uso/Año en mujeres embarazadas Tabaco 20,4% Alcohol 18,8% Cualquier droga ilícita 5,5% Marihuana 2,9% Cocaína 1,1% Heroína 0,1% Basado sólo en el autoinforme

Abuso de drogas en Mujeres Embarazadas La incidencia informada en EE.UU. varía desde 0,4 hasta 27% (1999 Encuesta Nacional de Familia ) Los resultados mayoritariamente dependientes de: Población sujeto o autoinforme Analitos evaluados Matriz biológica testeada & tiempo de la muestra Método analítico & concentraciones límite Mecanismo de la exposición del feto entendido vagamente Vías metabólicas fetales en gran parte indefinidas

Menores afectados por las drogas Finnegan 2000 77% de los expuestos vs. 27% de los no expuestos tienen graves necesidades médicas 17% de los expuestos vs. 6% de los no expuestos son prematuros Dos veces más del costo de servicios médicos (1997 FL Agencia para la Administración del Cuidado de la Salud) Neonatos pretérmino menos NAS – síndrome de abstinencia neonatal -, importancia de la madurez de los mecanismos metabólicos y excretor Transmisión Intergeneracional de la adicción

IV Complicaciones Médicas de las drogas Anemia Septicemia Endocarditis Celulitis VIH & Hepatitis Hipertensión Deficiencia nutricional Neumonía ETS Tétanos Tuberculosis

Complicaciones Obstétricas Aborto Muerte intrauterina Retraso del crecimiento Insuficiencia placentaria Hemorragia posparto Eclampsia Parto prematuro Rotura prematura de las membranas Tromboflebitis Séptica

Transferencia de la droga al feto Propiedades fisicoquímicas de la droga Peso molecular Solubilidad lipídica Ionización Proteína de unión Tasa de transferencia de la droga Flujo sanguíneo placentario Metabolismo placentario Vale mencionar que los efectos de cada droga son diferentes. No se puede generalizar sobre las drogas debido a las diferentes propiedades fisicoquímicas. Puede haber vulnerabilidades individuales y específicas debido a los determinantes genéticos, la fisiología, etc. La metanfetamina es una droga de la cual tenemos documentación sobre la neurotoxicidad de la droga, la exposición prenatal a esta droga se convierte en un importante caso de estudio.

Transferencia de Drogas de la madre al Meconio Fetal Sangre materna a través de la placenta a la sangre del feto y al líquido amniótico Metabolismo hepático fetal & excreción a la bilis, reabsorción potencial Potencial para metabolitos inusuales debido a habilidades metabólicas inmaduras Excreción a la orina & transferencia a través de las membranas fetales al líquido amniótico Deglución de líquido amniótico, reexposición Excreción al meconio fetal

Exposición a la Nicotina In Utero Aumento del sufrimiento & morbididad del feto Aumento del aborto espontáneo & parto prematuro Descenso en los niveles de CI relacionados con el grado de exposición Disminución de la actividad básica visuoperceptual

Síndrome de alcoholismo fetal. Retraso del crecimiento Bajo peso en el nacimiento Menor altura Menor Circunferencia de la cabeza Disformismo facial Disfunción del SNC

Exposición al Cannabis In Utero Fried Ottawa 1978 Bajo riesgo, clase media, familias tez blanca Richardson Pittsburgh 1982 Alto riesgo, pobres, familias afro americanas En un estudio en Ottawa, el 52% de hijos de 18-20 años usó marihuana regularmente en los últimos 5 años

Exposición al Cannabis In Utero Efecto Limitado en el crecimiento fetal & SNC Neonatal: sistema visual, aumento de temblores, respuesta del reflejo, llanto agudo, poco sueño & habituación a los estímulos visuales 3-4 años disminución de la memoria & de la función verbal, poco razonamiento abstracto/visual 6 años poca atención e impulsividad 9-12 años disminución de la circunferencia de la cabeza, poco control del impulso, análisis visual & testeo de hipótesis, e hiperactividad En la pubertad, déficit en la función ejecutiva (Control deductivo de la mente)

Embarazo & Crack-Cocaína Complicaciones Maternas : Malnutrición Aumento de infecciones Hipertensión/IM Hemorragia del SNC Depresión Comportamiento de riesgo VIH Aborto espontáneo Poca ganancia de peso Abruptio placentae Fallecimiento del feto Parto precipitado

Bebés Crack Prematuridad Retraso del crecimiento Convulsiones Reducción en el tamaño de la cabeza Retraso del crecimiento Convulsiones SIDS (Síndrome muerte súbita infantil) VIH Hemorragia del SNC Malformación congénita Enterocolitis necrotizante Disfunción Neuroconductual

Exposición a la Heroína In Utero Retraso del crecimiento del feto Hiperbilirrubinemia Síndrome de abstinencia del neonato (NAS) Deprivación nutricional Hemorragia intracraniana Prematuridad Hipoglucemia Hipocalcemia Septicemia Oxigenación reducida

Síndrome de abstinencia del neonato Hiperirritabilidad del SNC Disfunción gastrointestinal Sufrimiento respiratorio Síntomas autonómicos- bostezos, estornudos, moteado & fiebre Duración de los síntomas 6 días a 8 semanas La abstinencia prolongada y no tratada conlleva riesgo de muerte

Anfetaminas In Utero Weiner, 1998 Hemorragia cerebral congénita, infarto, & lesiones cavitarias SIDS Convulsiones neonatales Poco control del estado, dificultad con la habituación, & deficiencia en los reflejos

Tratamiento del abuso de sustancias para mujeres embarazadas Cuidado sin críticas ni castigos Intervención conductual & farmacoterapia Asistencia prenatal Asistencia al menor Orientada a la familia Transporte Monitoreo del uso de drogas por medios de tests de drogas

Tratamiento del abuso de sustancias para mujeres embarazadas Uso de la Polidroga Educación Alcohol & Nicotina Drogas ilícitas Enfermedades de transmisión sexual Planeamiento familiar Habilidades paternales Entrenamiento vocacional Tratar comorbilidad psiquiátrica

Interfaz In Utero/Neonatal Exposición a las drogas & Toxicología Tests de drogas maternal & neonatal Toxicología Post mortem Intoxicación Neonatal a través de la leche materna Inhalación pasiva del humo del opio, cannabis, cocaína y metanfetamina Sobredosis Envenenamiento Ingestión accidental SIDS (Kandall, 1994 tasa 5,8 en expuestos a la droga vs. 1,4 en controles)

Metadona La metadona es un agonista completo aprobado para el tratamiento de la dependencia al opiáceo en mujeres embrazadas La exposición in utero puede causar síndrome de abstinencia del neonato El 60 - 87% de los neonatos requieren tratamiento (gotas de morfina) durante la abstinencia de la metadona CH 3 N O H C Methadone Se obtienen mejores resultados cuando el feto está expuesto a un nivel estable de metadona que las grandes fluctuaciones experimentadas durante la intoxicación con heroína y la abstinencia (Rosen & Johnson 1982); temblores NAS, diarrea, autoapaciguamiento, llanto, reflejo de alarma, hiperactividad

Tratamiento Farmacoterapéutico La privación del opiáceo durante la gestación está usualmente contraindicada Impide grandes fluctuaciones de opiáceo Reduce el uso de drogas ilegales Mejora la nutrición Aumenta la probabilidad de asistencia prenatal Reduce las complicaciones obstétricas Es una oportunidad de estabilización después del embarazo

Preguntas de investigación ¿Hay síndromes fetales de las drogas análogos al síndrome alcohólico fetal en neonatos expuestos a las drogas in utero? Si es así,¿cuáles son las consecuencias anatómicas, bioquímicas y conductuales de la exposición gestacional a las drogas para el feto en desarrollo?

Preguntas de Investigación ¿Cómo identificamos mejor la exposición a las drogas durante el embarazo? ¿En el nacimiento? ¿El grado de exposición a la droga se correlaciona con las concentraciones de droga en los biomarcadores? ¿Las concentraciones de droga en los biomarcadores se correlacionan con los resultados neonatales? ¿Con los maternales? ¿con las deficiencias en el desarrollo que se observan luego en la niñez? Primero, debemos identificar con precisión la exposición a la droga. Se pueden utilizar diferentes matrices para buscar biomarcadores objetivos de exposición a la droga. Cada uno ofrece información única sobre el tipo, tiempo, magnitud, vía y frecuencia de la exposición. El análisis de cada uno tiene ventajas y desventajas. Se necesita material de investigación para interpretar correctamente estos tests toxicológicos. Started collaborations in 1999.

Preguntas de Investigación ¿El tiempo de exposición a la droga durante la gestación afecta de manera diferente el desarrollo? ¿La exposición a la droga in utero aumenta el riesgo de adicción a la droga o su vulnerabilidad en el niño expuesto? ¿Podemos diferenciar las toxicidades de la droga a causa de la exposición gestacional a ésta y su autoadministración más adelante en la vida? Durante la pubertad

Monitoreo del uso de drogas en madre & la exposición In Utero/Neonatal Maternal Orina Saliva Sudor Pelo Plasma Leche Materna Autoinforme Neonatal Orina Meconio Pelo Sangre del cordón Líquido amniótico Vernix Aspiración Gástrica

Tiempos de la detección de drogas Días

Exposición a las drogas In Utero Exposición a drogas ilícitas y autoadministradas y a las farmacoterapias lícitas Identificar menores en riesgo para proveerles los recursos necesarios al niño, su madre y su familia Autoinformes poco confiables Método confiable para diferenciar menores expuestos y no expuestos en investigación clínica

Analizar el meconio Ventajas Desventajas Fácil recolección Muestra no invasiva Estable durante el transporte Extiende la ventana de detección, para que dure ~ 20 semanas de gestación Desventajas La matriz no es homogénea Immunoanálisis no optimizado para el meconio ¿Biomarcadores únicos? Alto contenido de lípido y bilis, lo que requiere preparación extensa de la muestra para alcanzar máxima sensibilidad Transferencia de la droga de la madre al feto y deposición de meconio: la sangre materna, a través de la placenta, hacia la sangre del feto y el líquido amniótico, metabolismo en el hígado del feto, excreción a la bilis, potencial reabsorción, excreción a la orina fetal y transferencia, a través de las membranas, al líquido amniótico, deglución del líquido amniótico, reexposición, excreción al meconio 70% agua & 80% peso seco (mayoritariamente mucopolisacáridos) ~95% de los bebés a término pasan meconio en las primeras 24 horas ~25% evacúan en la sala de parto ~6% dentro de las 24-48 horas Los bebés prematuros pueden pasar meconio antes del parto cuando sufren o el meconio puede demorar hasta 72 horas Las drogas pueden no estar distribuidas uniformemente en la muestra de meconio

Temas sin resolver en el análisis del meconio ¿Cuáles son los analitos de interés apropiados? ¿El feto metaboliza las drogas de manera diferente en las edades gestacionales específicas? ¿Cuán temprano en la gestación se puede detectar el uso de drogas? ¿Cuál es la dosis mínima detectable? ¿Se reabsorben las drogas desde el tracto gastrointestinal (o meconio) durante la gestación? ¿Las concentraciones de droga y metabolito se correlacionan con el uso de la madre?

Temas sin resolver en el análisis del meconio Los bebés prematuros pueden tener excreción temprana o tardía del meconio Las drogas no están distribuidas uniformemente ¿Podemos obtener una historia de exposición a las drogas por medio de análisis seriados? ¿Las drogas se difunden a través del meconio? ¿Las drogas en la orina contaminan el meconio? Optimización de la metodología analítica

Exposición a la cocaína &/o el opiáceo Estudio de la vida maternal [Maternal Lifestyle Study (MLS)]: Estudio prospectivo multisitio longitudinal Graves resultados neonatales y a largo plazo para el niño Autoinforme de la madre y meconio para 8527 recién nacidos EMIT Técnica de Inmunoensayo enzimático multiplicado (detección) & CG/EM (confirmación) Cocaína, BE, CE, m-OH-BE (metahidroxibenzoilecgonina), opiáceos, morfina, codeína, 6-AM, hidromorfona, hidrocodona, cannabinoides, anfetamina, metanfetamina & PCP

Exposición a la Cocaína &/o Opiáceo 10,7% positivo a opiáceo &/o cocaína 9,5% cocaína (meconio & autoinforme) ~ 18,6% MBPN (<1500 g) & 21,1% BPN (1501-2500 g) positivo para cocaína 75,5% de detección positiva de cocaína confirmada; 38% de las madres negaron el uso 90% identificadas con BE solamente, 10% con m-OH-BE solamente 49 veces más probabilidad de usar otras drogas si se usa cocaína

Cocaine Metabolism Cocaine Ecgonine methyl ester Benzoylecgonine OH Benzoylecgonine Norbenzoylecgonine Ecgonine methyl ester H CH 3 COOH COOCH COOCH COOCH CH CH 2 2 3 3 Norcocaethylene Norcocaethylene Norcocaine Norcocaine COOCH COOCH CH CH 2 2 3 3 Cocaethylene Cocaethylene COOCH COOCH CH CH COOCH COOCH COOCH 2 2 3 3 3 3 3 Anhydroecgonine methyl Anhydroecgonine methyl ester Ecgonine ethyl ester Ecgonine ethyl ester ester m-hydroxycocaine m-hydroxycocaine m-hydroxybenzoylecgonine m-hydroxybenzoylecgonine Cocaine COOCH COOCH 3 3 Metabolism p-hydroxycocaine m-hydroxycocaine p-hydroxybenzoylecgonine p-hydroxybenzoylecgonine

Exposición a la Cocaína &/o Opiáceo 2,3% dieron positivo al opiáceo 70% confirmaron morfina & codeína, pocos 6-AM, hidromorfona e hidrocodona Anfetaminas no confirmadas, aunque dieran positivo 3% PCP- sólo 4% confirmadas 7,2% resultaron cannabinoides positivos 36,5% confirmados para THC-COOH ElSohly 1998 otros analitos cannabinoides: 11-OH-THC & 8 ß, 11-diOH THC

Niveles de droga ilícita (ng/g) en el Meconio Código Morfina Cocaína BE M-OH-BE A 713 13 24 118 B 37 119 C 104 D 125 E 68 J 74 L 22,810 N 233 969 254 O 3,622 160 Q 261 33

Exposición a la Nicotina Estudio Daisy: comparó resultados neonatales entre embarazadas fumadoras y grandes fumadores de opiáceos Fumadoras (N = 16) Autoinformados  10 cigarrillos/día (Mediana 8,4 ± 2,3) Grandes Fumadoras (N = 13) Autoinformados > 20 cigarrillos/día (Mediana 21,5 ± 5,5) cigarrillos/día Resultados: gravedad & duración del NAS, peso al nacer, longitud & circunferencia de la cabeza

Tiempo medio a resultado pico del NAS * Resultado Pico del NAS Medio Tiempo medio a resultado pico del NAS * p≤0.05 Tendencia a mayor duración del NAS en grandes fumadoras (~ 9 días) comparado con los fumadoras (~5 días)

Exposición a la Nicotina Los Neonatos en el grupo de las grandes fumadoras tuvo un pico más alto de 57% que las fumadoras en los resultados del NAS Los neonatos de las grandes fumadoras tardaron un 33% más en alcanzar el pico Los neonatos de las grandes fumadoras tuvieron un incremento del 54% en la duración de los síntomas del NAS Cuando se retiró a los bebés prematuros del análisis, el resultado pico del NAS siguió siendo significativo. La relación entre el tabaco y el tiempo del NAS en llegar al pico es significativo, después de ajustar la edad gestacional y la toxicología positiva de neonato opiáceo.

Exposición a la Metadona Revista de Cromatografía B 2005: Determinación de metadona, 2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina, 2-etil-5-metil-3,3-difenilpirrolina & metadol en meconio por Espectrometría de masas en Tandem-cromatografía líquida-Ionización química a presión atmosférica Cuando se retiró a los bebés prematuros del análisis, el resultado pico del NAS siguió siendo significativo. La relación entre el tabaco y el tiempo del NAS en llegar al pico es significativo, después de ajustar la edad gestacional y la toxicología positiva de neonate opiáceo

Niveles de Metadona en el Meconio(ng/g) 80 85 75 90 60 55 65 Metadona (mg/día) ND 38,852 14,268 Q 47,700 1858 O 27.0 13,188 2492 N 6375 95 M 22,900 2548 L 3,4 48,065 13,080 J 21,9 53,142 2184 I 3,2 33,352 9864 E 36,113 2748 D 15,3 16,3 38,675 5047 C 18,5 80,503 5235 B 16.5 36,754 7410 A Metadol EMDP EDDP Metadona Código Niveles de Metadona en el Meconio(ng/g) EEDP siempre presente en concentraciones altas. ¿Relación entre EDDP/ Metadona? Correlación entre dosis de metadona y metadona total & concentración de EDDP, dosis de metadona y concentración de metadona, dosis de metadona y concentración de EDDP, correlación entre dosis total de metadona (todas las semanas de administración) y dosis total, sin relación entre EMDP y EDDP, EMDP y metadol, pocos marcadores de exposición a la metadona.

Primer Ensayo aleatorio y controlado de Buprenorfina & Metadona en Pacientes Embarazadas Opioide-Dependientes en E.E.U.U. Dependencia a las Drogas y al Alcohol 2005: Buprenorfina versus metadona en el tratamiento de pacientes embarazadas opioide-dependientes: Efectos en el síndrome de abstinencia neonatal

Resultados en los niños Metadona (N = 11) Buprenorfina (N = 9 partos, 10 bebés) Peso al nacer ± SE (gramos)* 3001,8 ± 120,7 3530,4 ± 162,7 Circunferencia cabeza ± SE (cm.)* 33,2 ± 0,48 34,9 ± 6,40 Largo ± SE (cm.)* 49,6 ± 0,76 52,8 ± 1,05 # nacimiento pretérmino (%) 1 (9,1%) 0 (0,0%) ECA Media ± SE en el parto* 38,8 ± 0,56 38,8 ± 0,76 Cantidad de mujeres (%) 5 (45,5%) 6 (55,6%) Media ± SE APGAR 1 min. 8,3 ± 0,24 8,1 ± 0,18 Media ± SE APGAR 5 min. 8,9 ± 0,09 8,7 ± 0,15 % Toxicología orina positiva en el parto * Se excluyó la información de los mellizos en la tabla de los niños expuestos a la buprenorfina No hay diferencias significativas en ninguna de estas mediciones

Mediciones de los resultados de los niños Metadona (N = 11) Buprenorfina (N = 9 partos, 10 bebés) Cantidad (%) tratada por NAS 5 (45,5%) 2 (20%) Resultado pico de NAS medio 4,9 3,9 Número total de gotas de morfina (Cantidad de morfina necesaria para el tratamiento del NAS) 93,1 ± 23,5 23,6 ± 19,3 Promedio total de días en el hospital 8,1 ± 0,78 6,8 ± 0,86

Hallazgos de investigación La Metadona & la Buprenorfina brindan beneficios positivos a las madres y a los menores Todos los menores tuvieron signos/ síntomas del NAS Menos bebés expuestos a la buprenorfina tratados por NAS y muchos menos días de internación NAS sólo parte del riesgo: relación de beneficio Sumar la bupronorfina expande las opciones de tratamiento para las embarazadas opiácea-dependientes

Exposición a la Metanfetamina Infant Development, Environment And Lifestyle Study [Estudio del Desarrollo, Ambiente y Estilo de vida del Menor] Estudio Multi-centro de menores resultados 3 años Las madres informaron el uso o dieron positivo & se confirmó el uso de metanfetamina, anfetamina o MDMA Análisis del meconio: anfetaminas (500 ng/g), opiáceos (150 ng/g), cannabinoides (40 ng/g), cocaína (75 ng/g), cotinina (10 ng/g) CG/EM confirmó anfetaminas, opiáceos & cocaína (5 ng/g); THC-COOH (2 ng/g) Primer estudio de exposición a la metanfetamina in utero. La metanfetamina se conoce como un neurotóxico en animales y adultos, necesaria para determinar, no sólo los resultados en el nacimientos, pero a través del desarrollo.

Vías del abuso de Metanfetamina

Abuso de drogas autoinformado, Análisis del Meconio & Confirmación 25 20 5,2 3,6 1,5 5,9 11,2 2,3 10 30 40 50 Nicotina Anfetaminas Cannabinoides Prevalencia% Examen positivo% Confirm % %

Tasas de Detección 82 Mujeres informaron el uso de metanfetamina durante la gestación 46 informaron el uso en el 1er &/o 2do trimestre 2 (4,3%) del meconio de los menores dio positivo en anfetaminas 34 informaron el uso en el 3er trimestre 18 (52,9%) del meconio de los menores resultó positivo 2 Mujeres negaron usar metanfetamina, pero el meconio de los menores dio positivo

Uso Autoinformado de Metanfetamina en el 3er Trimestre 8 7 Registro ng/g Metanfetamina En Meconio 6 5 La variabilidad impide predecir la frecuencia de uso por cada madre r = 0,645, p = 0,004 4 3 1 2 3 4 5 6 7 8 Media # Días Uso/por Semana

Metanfetamina en Meconio Cuando las madres la usaron en el 3er Trimestre Media ± SD, 3674 ± 3406 ng/g Mediana (rango) 2623, 479 a 13,431 ng/g Anfetamina Media ± SD, 569 ± 543, Mediana (rango) 403, 30 a 2000 ng/g Fue necesario investigar para determinar metabolitos adicionales y así mejorar la identificación de los menores expuestos a la metanfetamina

Roles del Toxicólogo Como ciudadanos responsables, podemos ayudar a resolver este importante problema que es complejo & se está volviendo global Como toxicólogos, podemos aplicar nuestro conocimiento y habilidad para mejorar la detección de la exposición a las drogas y la interpretación de los resultados de los exámenes Como investigadores, podemos realizar estudios para determinar las consecuencias de la exposición in utero que, eventualmente, nos brindará soluciones para una mejor prevención y tratamiento de las drogas

Adicción en el Embarazo La adicción es un trastorno crónico y recidivante El tratamiento de la adicción es tan efectivo como el de cualquier otra enfermedad recurrente, como la diabetes o la hipertensión Crítico para identificar la exposición a la droga in utero, para brindar intervenciones médicas, sociales & educacionales al menor & la familia Crítico para mejorar nuestro entendimiento de los efectos fisiológicos, bioquímicos & conductuales de la exposición fetal a la droga

¡Gracias por su atención & bienvenidos al TIAFT!