UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE QUÍMICA CÁNCER E INMUNIDAD PRESENTA : QFB. RICARDO FLORES BADILLO

Definición Homeostasis Es la tendencia al equilibrio o estabilidad orgánica. Dícese de los sistemas autorregulados que aseguran la persistencia de los seres vivos en un medio continuamente cambiante.

Definición Cáncer Es la pérdida de la homeostasis celular debida a una alteración estable y heredable en el material genético de las células.

Células Cancerosas Pueden exhibir cambios de todo tipo y de variable magnitud. Forma, tamaño y morfología. Apariencia. Distribución de la cromatina nuclear. Forma y número de cromosomas. Fenómeno de inhibición por contacto. Estas anormalidades en las células tienen una causa genética.

Cáncer y Neoplasia Proliferación limitada. Neoplasias Benignas Localizadas. Neoplasias Benignas Cáncer y Neoplasia Alto grado de crecimiento. Invasión. Cáncer Neoplasias Malignas

Células sin regulación Proliferación células anormales Producción de tumores secundarios Reproducción (Tumor) Metástasis Invasión a órganos y tejidos Desprendimiento celular Infiltración y Desplazamiento

Etiología

Clasificación de los factores cancerígenos Mutaciones Espontáneas Etiología s Clasificación de los factores cancerígenos Físicos Radiaciones U.V. y radiaciones ionizantes. Químicos Sustancias naturales y artificiales (nicotina, solventes, fármacos, aditivos en alimentos). Biológicos Virus (Epstein-Barr, papiloma, herpes B, leucemia humana). Mutaciones Espontáneas Ocurridas al azar durante la replicación del material genético celular.

Virus Oncogénicos Oncogenes: Son genes promotores del crecimiento celular, cuando están desregulados, éstos tienen una acción que predomina sobre la actividad del restos de los genes celulares.

Mecanismos Moleculares del Cáncer Los genes que participan en el desarrollo de cáncer corresponden a 3 categorías: Proto-oncogenes y oncogenes. Genes supresores de tumores. Genes de control o revisión.

Proto-oncogenes y Oncogenes Celulares Son genes que promueven el crecimiento celular normal. Oncogenes: Resultan de la mutación de los proto-oncogenes, los cuales pierden mecanismos de regulación y favorecen el crecimiento exagerado de las células.

Proto-oncogenes y Oncogenes Celulares Crecimiento NO regulado Factores de crecimiento: SGF TGF-α Receptores: EGFR (codificado por el gene erb-B2). Proteínas: Ras. Protein-cinasas (PKs). EN EXCESO Crecimiento NO regulado

Genes Supresores de Tumores (Anti-Oncogenes) Son genes que evitan la sobreexposición de proto-oncogenes, asegurando el crecimiento normal y regulado de las células. Ejemplos: TGF-β NF-1 Rb

Ciclo Celular Proceso a través del cual las células se dividen y heredan a cada célula hija un juego completo de genes.

Regulación del Ciclo Celular Regulación por proteínas: Ciclinas (C) Cinasas dependientes de ciclinas (CDKs) Complejos ciclina-CDK activos Puntos de chequeo (check points)

Genes de Revisión o Chequeo El ADN a menudo se daña durante el crecimiento y necesita repararse antes de que ocurra la división celular. La proteína p53. Evita la replicación del ADN dañado. Favorece la apoptosis de las células anormales. Las mutaciones en gen p53 generan proteínas anormales que son incapaces de evitar la replicación de células con ADN dañado.

T. hematopoyético en M. Ósea y leucocitos Linfomas Ganglios linfáticos Clasificación de los diferentes tipos de cáncer en relación con el tejido afectado Cáncer Tejido Afectado Leucemias T. hematopoyético en M. Ósea y leucocitos Linfomas Ganglios linfáticos Sarcomas Músculos, vasos sanguíneos y linfáticos Carcinomas Piel y anexos, sistema nervioso y vísceras Adenomas Glándulas Otros T. Mixtos como ovarios, testículos.

El Cáncer y la Respuesta Inmunitaria La participación de la respuesta inmunitaria en el cáncer, implica la existencia de antígenos tumorales y su reconocimiento por el sistema inmunológico.

Antígenos Tumorales No se encuentran en células normales (Ag virales). Específicos Antígenos Tumorales Proteínas en exceso. Proteínas con alteración estructural. Asociados

Antígenos Específicos de Tumor Tumores inducidos por carcinógenos químicos: Pueden ser morfológicamente indistinguibles y expresan antígenos diferentes. Tumores inducidos por virus: Exhiben antígenos comunes a todos los tumores inducidos por el mismo virus. Pueden ser antígenos virales o de origen celular.

Antígenos Asociados a Tumor Antígenos de Diferenciación: Corresponden a antígenos presentes en las células normales durante su etapa de diferenciación. Antígenos Embrionarios: Existen antígenos en el embrión normal que desaparecen cuando el embrión madura. Alfa-fetoproteína (AFP) → hígado y testículo. Carcinoembrionario (CEA) → colon.

Inmunogenicidad de los Antígenos Tumorales La mayoría de los antígenos tumorales son inmunogénicos aún en los individuos portadores del tumor. Se ha podido demostrar la presencia de anticuerpos anti-tumorales y de linfocitos T sensibilizados en la sangre de los individuos portadores del tumor.

La Vigilancia Inmunológica El concepto de vigilancia inmunológica fue propuesto para explicar como el sistema inmunitario controla el desarrollo de tumores. 1.- La inmunosupresión aumenta la frecuencia tanto de tumores espontáneos como inducidos. 2.- La incidencia de tumores es mayor durante las etapas avanzadas de la vida (cuando el timo es morfológicamente y degenerado). 3.- Las metástasis aparecen solo después de muchos de años del tratamiento del tumor primario.

La Vigilancia Inmunológica 4.- En ocasiones los tumores desaparecen en forma espontánea (melanoma maligno, leucemias y neuroblastoma). 5.- La incidencia de tumores clínicamente manifiestos es mucho menor que la incidencia de tumores descubiertos histológicamente. 6.- Las inmunodeficiencias humorales y celulares se acompañan de una elevada frecuencia de tumores (sarcoma de Kaposi).

La Vigilancia Inmunológica Existen diferentes teorías acerca del control de las neoplasias las cuales depende de la respuesta inmunitaria a través de: Linfocitos T. Células NK (natural killer cells).

Inmunidad Antitumoral La inmunidad contra los antígenos tumorales se induce de manera análoga a la respuesta inmunitaria contra otro antígeno. Antígeno soluble ↓ Captura Procesamiento Presentación por (APC) Activación Celular (Th1 CD4+ y Tc CD8+) Humoral (Th2 CD4+ y LcB)

Inmunidad Antitumoral Inducción de la respuesta anti-tumoral Presentación de epítopos asociados a MHC ↓ Reconocimiento por células reactivas Secreción de citocinas proinflamatorias Expresión de moléculas en las APC Se generan en células TCD4+ y TCD8+ (citotóxicas).

Las Células Citotóxicas Células T (CD4+ y CD8+) Antígeno-específico MHC I (CD8+) MHC II (CD4+) La destrucción de células tumorales por células citotóxicas requiere del contacto estrecho por moléculas de adhesión. LFA e ICAM Células NK NO es antígeno-específico NO restringido por moléculas MHC.

Activación de Células T: Cooperadoras

Las Células Citotóxicas La muerte de células tumorales por células citotóxicas ocurre por 3 mecanismos: Perforina TNF-β Molécula Fas (CD95) Proteína Poros en membrana Muerte por lisis o necrosis Citocina Receptor célula-citocina Muerte por apoptosis Proteína Interacción FasL-Fas Muerte por apoptosis

Eficiencia de la Respuesta Antihumoral La células tumorales son susceptibles de ser destruidas por casi todos los mecanismos de la respuesta inmunológica: . Efectores de la respuesta inmunitaria que destruyen células tumorales A) Complemento (en presencia de Ac). B) Células NK, macrófagos, leucocitos PMN (dependiente de Ac). C) Linfocitos T citotóxicos (CD4+ y CD8+). D) Células NK (citotoxicidad directa). E) Citocinas: IFNγ, TNFα y TNFβ.

Eficiencia de la Respuesta Antihumoral ¿Cómo es posible que las células cancerosas puedan establecerse y proliferar, produciendo tumores? Por medio de mecanismos de evasión como: 1.- Sitios “inmunológicamente privilegiados”, como es el SNC no pueden ser detectados. 2.- Tumores que se desarrollan dentro de una matriz de tejido conectivo que dificulta su contacto con células inmunitarias. 3.- Células cancerosas proliferan “de manera oportunistas” durante períodos de inmunodeficiencia.

Eficiencia de la Respuesta Antihumoral 4.- En ocasiones, la cantidad de Ag tumoral es mínima como para estimular una respuesta inmunitaria del huésped. 5.- Algunas células tumorales no expresan en su membrana Ag tumorales. 6.- Algunas células tumorales son deficientes en la expresión de moléculas coestimuladoras (CD80). 7.- Las células tumorales reducen su expresión de moléculas MHC y al hacerlo, evaden su posible interacción con células T CD4+ y CD8+.

Tratamiento Tipo de cáncer Localización del tumor Tamaño de la masa tumoral Edad Estado general del paciente Irradiación de la zona afectada Extirpación quirúrgica Tratamiento con drogas citotóxicas Imnunoterapia Terapia molecular

Inmunoterapia (Vacunas) Inmunización con células tumorales autólogas inactivadas por irradiación. Inmunización con Ag purificados a partir de las células tumorales. Inmunización con membranas de células tumorales modificadas químicamente por acoplamiento con haptenos.

Inmunopotenciadores Inmunización con la vacuna BCG y con Corynebacterium parvum. La intención es estimular la respuesta inmunitaria del paciente con los microorganismos contenidos en la vacuna, esperando que la inmunidad generada tenga algún efecto colateral sobre las células tumorales.

Anticuerpos Monoclonales Tratamiento con anticuerpos monoclonales acoplados a drogas citotóxicas, a isótopos radioactivos, a toxina diftérica o a ricina. Podrían funcionar como “proyectiles” dirigidos, capaces de destruir específicamente a las células tumorales con las que llegan a hacer contacto en el interior del cuerpo.

Quimioterapia con drogas citotóxicas. Inmunoterapia Irradiación Cirugía Quimioterapia con drogas citotóxicas. Tiene el mérito de intentar ser una forma de tratamiento más específica y menos agresiva que:

La Terapia dirigida contra Blancos Moleculares Los nuevos agentes terapéuticos incluyen: Anticuerpos monoclonales Inhibidores de tirosin-cinasas. Dirigidos contra factores de crecimiento y sus receptores, contra oncogenes y contra proteínas de señalización.

La Terapia dirigida contra Blancos Moleculares . Algunos de los nuevos medicamentos autorizados para el tratamiento del cáncer Medicamento B. Molecular Indicación Rituximab Molécula CD20 Linfoma Bevacizumab VEGF Cáncer de colon Erlotinib EGFR Cáncer pulmonar Bortezomib Proteosomas Mieloma múltiple