Clase # 10 Simulación de Monte Carlo Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos

Contorno Introducción Ensamble Canónico Simple Monte Carlo Método de Metrópolis Cadena de Markov Implementación Generación de números aleatorios MC para moléculas Moléculas Rígidas Moléculas Flexibles Modelos usados en Polímeros Modelo Lattice Modelo Continuo

Introducción Ensamble Canónico (NVT) función de partición Z i.e. Q

Introducción La separación es posible sólo si la función de potencial V(rN) no es dependiente de las velocidades (es seguro así suponerlo para casi todas las funciones de potencial comúnmente usadas en biología). Así la integral sobre el momento puede ser llevada a cabo analíticamente: La función de partición puede ser descrita como: La integral sobre las posiciones es a menudo referida como la integral configuracional, ZNVT

Calculando las propiedades por integración Cálculo del potencial promedio: El denominador Z, la integral configuracional no puede ser evaluada analíticamente, pero los métodos numéricos pueden dar la solución.. Para una función de dos variables (f(x,y)), es necesario elevar al cuadrado el número de evaluaciones requeridas de la función. Para una integral 3N-dimensional el número total de evaluaciones requeridas de la función deberá ser m3N, donde m es el número de puntos necesarios para determinar la integral en cada dimensión. Este número es enorme aún para un número muy pequeño de partículas (para 50 partículas y tres puntos por dimensión, un total de 3150 ~ 1071 evaluaciones serán requeridas).

Método Azaroso como una posible alternativa Una área bajo la curva puede ser estimada como la relación de los puntos bajo la curva al número total de puntos generados. El cálculo de la función de partición para un sistema de N átomos usando esta simple integración de Monte Carlo que involucra los siguientes pasos: Obtener una configuración al generar azarosamente 3N coordenadas Cartesianas que se asignan a las partículas. Calcular la energía potencial V(r) de la configuración y forma de esta energía calcular el factor de Boltzmann exp(-V(r)/kBT). Añadir el factor de Boltzmann a la suma acumulada de los factores de Boltzmann y la contribución de energía potencial a la suma acumulada y regresar al paso 1. Después de un número de iteraciones Ntrial, el valor promedio de la energía potencial deberá calcularse usando:

Método Azaroso como una posible alternativa Éste no es un enfoque factible para calcular propiedades termodinámica debido al gran número de configuraciones que tienen factores de Boltzmann extremadamente pequeños (efectivamente cero) debido a la alta energía (principalmente causada por el traslape entre las partículas). Esto refleja la naturaleza del espacio fase, en su mayoría corresponde a configuraciones no físicas con energías muy altas. Sólo una proporción muy pequeña del espacio fase corresponde a configuraciones de baja energía donde no hay partículas traslapadas y donde el factor de Boltzmann tiene un valor apreciable (el exponente en el factor de Boltzmann es el valor negativo de la energía). Una forma de resolver este problema es el generar configuraciones que hagan la mayor contribución a la integral: La extensión de Metrópolis al método azaroso genera configuraciones preferenciadas con la probabilidad exp(-V(rN)/kBT) que es diferente a la del Monte Carlo simple con igual probabilidad y luego les asigna un peso exp(-V(rN)/kBT).

Metrópolis “EL Método de Monte Carlo” en la comunidad de modelado biomolecular. Tendencia hacia aquellas configuraciones que hacen grandes contribuciones a la integral. Éste genera estados con una probabilidad exp(-V/kT) y las cuenta de manera igual. Metrópolis genera una cadena de Markov El resultado de las pruebas depende solamente de la prueba previa, pero no de todas las pruebas anteriores. Cada prueba pertenece a un grupo finito de posibles resultados. Matriz de Transición Aceptación del estado nuevo

Implementación de Metrópolis Procedimiento en la simulación de un fluido atómico Energía Movimiento Coeficiente de aceptación (50%) Selección/ajuste de Rmax Selección de partícula : random vs secuencial Mover varias partículas a la vez

El algoritmo de Metrópolis genera una cadena de estados Markov El resultado de cada prueba depende solamente de la prueba previa y no de todas las demás pruebas anteriores. Cada prueba pertenece a un grupo finito de posibles resultados. Condición 1 provee una clara distinción entre MC y dinámica molecular. Formalización: Una matriz estocástica es una matriz n x n de valores no negativos, donde cada hilera suma a 1. Hagamos Q = {1, . . . , n} un grupo finito de estados, y considérese la distribución de probabilidad inicial p = (p1, …, pn), considerado como un vector hilera, y la matriz estocástica n x n P= (pmn). Una cadena de Markov de primer orden, tiempo-homogéneo M=(Q, p, P) es un proceso estocástico, cuyo estado qt a tiempo t es una variable azarosa determinada por: Que define Es obvio que y La entrada (i,j)th de la tth potencia de Pt de P es igual a La homogeneidad del tiempo da para todo t0. La probabilidad del tercer estado es

Implementación de Metrópolis Si el generador de números azarosos producen números (x) en el intervalo de 0 a 1, se mueve en ambas, las direcciones positivas y negativas son cambiadas de acuerdo a las siguientes reglas: Un valor único azaroso se genera para cada una de las tres coordenadas. La energía de la nueva configuración se calcula y es comparada con el valor de la anterior. Si la configuración es una de más baja energía es aceptada. Si la energía es más grande, el factor de Boltzmann de la configuración exp(-V(rN)/kBT) es comparado con el número azaroso entre 0 y 1. Si el número azaroso es más grande que el factor de Boltzmann la configuración es aceptada; en cualquier otro caso la configuración es rechazada. Esta regla de aceptación se puede expresar como: rand(0,1) ≤ exp(-V(rN)/kBT)

Generación de números aleatorios Generador de números aleatorios No es verdaderamente azaroso Algunos números deberán ser generados con la misma semilla Propiedades estadísticas Distribución azarosa en el espacio k-dimensional Congruente Lineal e[1] = semilla e[i] = MOD{(e[i-1]*a+b), m}

Monte Carlo de moléculas Más difícil que en sistemas atómicos contra uno solamente necesita considerar los grados de libertad de traslación. El conjunto de movimientos debe incluir el cambio de los grados internos de libertad. Rotación Ángulos de Euler Muestreo un informe

Moléculas Rígidas Muestreo un informe de los ángulos de Euler Reglas de rotación Muestreo un informe de los ángulos de Euler Ángulos de Euler f q y Muestrear cosq más que q

Moléculas Rígidas Cuaterniones: q1, q2, q3, q4, un vector 4-D. Revisar el coeficiente de aceptación deseado para los componentes de traslación y rotación La matriz de rotación de los ángulos de Euler se puede expresar usando estas relaciones:

Moléculas Flexibles Difícil A menos que el sistema sea pequeño, o con algunos grados de libertad internos congelados, o cuando se usan modelos especiales La manera más simple es el cambio aleatorio de las coordenadas Cartesianas Grado de cobertura es lento Pequeñas rotaciones a menudo causante movimientos muy grandes

Modelos usados en Polímeros Un polímero es una macromolecular está construida al ligar químicamente otra secuencia semejante o otros fragmentos moleculares. Diferente escala de tiempo Desde fs a segundos u horas (estiramiento de la unión al plegado de proteínas/desnaturalización a asociación) Diferente escala de longitud Desde ~1 to ~1000 Ángstrom Modelos de energía empírica

Modelo Lattice de polímeros Los modelos energía son simples Cálculo rápido de la energía Diferentes longitudes de unión son posibles Camino azaroso Camino a auto-evitante Conjunto de movimientos Crankshaft Kink jump End rotation Slithering snake

Modelo Continuo de polímero Cadena de cuentas conectadas con varillas rígidas o por resortes armónicos Cadena que rota libremente El coeficiente de aceptación es muy pequeño Modelo del estado rotacional isomérico (RIS) Cada unión se supone que adopta alguna de un número pequeño de estados rotacionales discretos, el cual generalmente corresponde al mínimo de energía. Un generador de matrices se usa para establecer cierta propiedades dependientes de la conformación. Una matriz de peso estadístico: trata con la influencia que una unión tiene sobre sus vecinos.