Clase # 11 Dinámica Molecular Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos

Simulación por Computadora: Revisión A simulación genera configuraciones representativas de los sistemas de tal forma que valores precisos de propiedades estructurales y termodinámicas se pueden obtener con un esfuerzo razonable de computación. Las técnicas de simulación también permiten estudiar el comportamiento tiempo-dependiente de sistemas atómicos y moleculares, esto provee una imagen detallada de la forma en cual un sistema cambia de una conformación a otra. Las simulaciones también se usan ampliamente como una ayuda para procedimientos experimentales, tales como la determinación de estructuras de proteínas por cristalografía de Rayos-X. Los dos métodos más populares: Dinámica Molecular, Monte Carlo

Promedios en tiempo y promedios en conjunto Valores tales como la presión y la capacidad calorífica generalmente depende de las posiciones y momento de las N partículas que están en el sistema. El valor instantáneo de la propiedad A se puede escribir como: El valor promedio de la propiedad A puede calcularse usando la aproximación de la integral:

Promedios en tiempo y promedios en conjunto Para números microscópicos de átomos o moléculas (del orden de 1023, el número de Avogadro es 6.02214199 × 1023 ) no es posible determinar una configuración inicial del sistema, y luego intentar integrar ka ecuación de movimiento que describe su evolución temporal. Boltzmann y Gibbs desarrollaron la mecánica estadística, en la cual un sistema que se desenvuelve es reemplazado simultáneamente por un gran número de replicas del mismo sistema que estamos considerando. El promedio en tiempo es reemplazado por un promedio en conjunto:

Una breve descripción del método de la Dinámica Molecular La Dinámica Molecular calcula la dinámica “real”, i.e. el comportamiento del sistema, a partir del cual se pueden calcular los promedios en tiempo de las propiedades del sistema. La Dinámica Molecular es un método determinístico, con lo que queremos decir que el estado del sistema en un tiempo dado en el futuro se puede predecir a partir del estado actual. En cada paso, las fuerzas sobre los átomos se calculan y combinan con las posiciones y velocidades actuales para generar nuevas posiciones y velocidades a plazos inmediatos. La fuerza que actúa sobre cada átomo se supone que es constante durante todo el intervalo de tiempo. Los átomos luego se mueven a sus nuevas posiciones, se actualiza el conjunto de fuerzas y un nuevo ciclo de DM comienza.

Una breve descripción del método de la Dinámica Molecular Configuraciones sucesivas del sistema molecular pueden obtenerse al integrar las leyes de movimiento de Newton. Las posiciones y momento de las partículas de sistema molecular dado se describen por las trayectorias obtenidas por la integración sucesiva de las ecuaciones de Newton que son una descripción matemática de las siguientes reglas naturales: Un cuerpo continua su movimiento en una línea recta a una velocidad constante a menos que una fuerza actué sobre éste; La fuerza iguala la relación de cambio del momento; A cada acción existe una reacción igual y en sentido opuesto; Las trayectorias se obtienen al resolver las ecuaciones diferenciales de la segunda ley de Newton:

Modelos Simples Potencial de Esfera Dura Potencial de Pozo cuadrado

Modelos Simples Procedimiento de Cuatro-pasos Identificar el siguiente par de esferas a colisionar y calcular cuando ocurrirá la siguiente colisión; Calcular la posición de la colisión; Determinar las nuevas velocidades después de la colisión Repetir pasos 1, 2 y 3 hasta terminar Las nuevas velocidades de las esferas que colisionan son calculadas al aplicar el principio de la conservación del momento lineal.

Dinámica Molecular con potenciales continuos La primera DM con potenciales continuos se hicieron en 1964 (simulation of argon by Rahman). El método de diferencia finita: la integración se rompe en varios pasos pequeños, cada uno separado en tiempo por un incremento de tiempo fijo dt.

Algoritmo de Verlet Le método más ampliamente usado en los programas de dinámica molecular es el algoritmo de Verlet. Este usa las posiciones y aceleraciones al tiempo t, y las posiciones del paso previo, r(t-δt) para calcular las nuevas posiciones en t+δt, r(t+δt). Las relaciones entre posiciones y velocidades en aquellos dos momentos en tiempo pueden ser escritos como: Estas dos relaciones se pueden sumar para dar: Las velocidades no aparecen explícitamente en el algoritmo de Verlet. Estas se pueden calcular de varias formas. Una aproximación muy simple es el dividir la diferencia en las posiciones en tiempos t+δt y t-δt by 2δt, i.e. Otro enfoque calcula las velocidades en la mitad del paso : Aplicaciones prácticas de este algoritmo son directas y los requerimientos de memoria son modestos, solo las posiciones a dos pasos de tiempo tienen que ser grabados r(t), r(t-δt), y la aceleración a(t). El único inconveniente es que la nueva posición r(t + δt) se obtiene al añadir un término pequeño δ2ta(t) a la diferencia de términos mucho más grande 2r(t) y r(t-δt), que requiere una alta precisión para r en el cálculo numérico.

Algoritmo de Verlet El método salto de rana es una variación del algoritmo de Verlet. Este emplea las relaciones siguientes: El nombre de este método viene de su naturaleza, i.e., las velocidades realizan brincos como ‘salto de rana’ sobre las posiciones para dar sus valores en

Algoritmo de Verlet La velocidad del algoritmo de Verlet da las posiciones, velocidades y aceleraciones al mismo tiempo y no compromete la precisión:

Algoritmo de Verlet El algoritmo de Beeman Mejores velocidades, mejor energía, mejor conservación de la energía Más caro de calcular

Métodos para evaluar la integración Rápido, memoria mínima, fácil de programar El cálculo de la fuerza consume mucho tiempo Conservación de la energía y el momento Tiempo-reversible Pasos de tiempo largo pueden ser usados

¿Cual algoritmo es apropiado? Costo efectivo Conservación de la energía Fluctuación de la Raiz-media-cuadrada Total, 0.02 kcal/mol KE y PE, 5 kcal/mol

Escogiendo el paso de tiempo Demasiado pequeño: cubre un espacio de conformación pequeño Demasiado grande: instabilidad Poso de tiempo sugeridos Translación, 10 fs Moléculas flexibles y rotores rígidos, 2fs Moléculas flexibles y uniones, 1fs

Dinámica de pasos de tiempo múltiples El algoritmo del sistema de propagación de referencia reversible (r-RESPA) Las fuerzas dentro de un sistema se clasifican en un número de grupos de acuerdo a que tan rápido cambia la fuerza Cada grupo tienen su propio paso de tiempo, mientras que mantiene la precisión y la estabilidad numérica Pseudo-código en la página 364 usando la velocidad de Verlet

Dinámica Molecular: preparación Configuración Inicial Velocidades Iniciales (Maxwell-Boltzmann) Campo de Fuerza Distancia de corte: no salva el tiempo en si, pero puede combinarse con la lista de vecinos y acelerar la simulación

Corriendo la Dinámica Molecular Equilibrio Un cuidado especial se requiere para un sistema inhomogéneo Calcular la temperatura Nc es el número de restricciones, así 3N – Nc es el número total de los grados de libertad Condiciones periódicas Sin limite Condición de limite periódico Non-periódico: zona de reacción, átomos en el limite restringidos armónicamente

Dinámica Restringida Los modos de alta frecuencia se toma todo el tiempo de cómputo Los modos de baja frecuencia corresponden a los cambios conformacionales Restricción: el sistema es forzado a satisfacer ciertas condiciones SHAKE: restringe la vibración de las uniones