Bioinformática estructural

Presentación del tema: "Bioinformática estructural"— Transcripción de la presentación:

1 Bioinformática estructural
Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular

2 Que es la Bioinformática estructural?
Bioinformática: Desarrollo y aplicación de métodos que convierten datos biológicos en conocimiento sobre los sistemas 1) Desarrollo: teorías y algoritmos 2) Aplicaciones: análisis-predicción 3) Organización de datos: Arrays, Mass Spectrometry, DNA seqs Bioinformática estructural aplicación de 1,2 y 3 a la estructura de biomoleculas. 1 y 2 => química computacional 3 bases de datos estructurales

3 Métodos en QC Basados en la mecánica quántica (QM)
Muy precisos. Alto costo Comput.. (hasta 100 átomos) Permiten simular procesos reactivos Basados en la mecánica clásica (MM) Permiten tratar miles de átomos (escala del ns) Aplicación sistemas biológicos Útiles en el estudio de la dinámica proteica o en procesos de difusión Estadísticos (mas adelante)

4 Como funciona la QC? QM: se resuelve la ecuación de Schrödinger H = E Energía es función de la configuración electrónica y de las posiciones nucleares MM: Se resuelve una ecuación empírica (campo de fuerza) donde E = f(N:x,y,z) Usando QM y MM => se realiza una “simulación” del sistema real

5 Como es un campo de fuerza?

6 Como obtengo la información relevante?
Supongamos que podemos crear MUCHAS conformaciones R y leer E(R) para cada una puedo crear una superficie de energía potencial (SEP) E Q Q1 Q3 Q2 V(Q2)-V(Q1) Propiedades del sistema

7 Como obtengo la SEP? x(t + dt) = x(t) + v dt + ½ (F(t)/m) dt2
Proyección temporal de las coordenadas integrando las ecuaciones de Newton => TRAYECTORIA x(t) => x(t + dt) => x(t + 2dt) ….. x(t + dt) = x(t) + v dt + ½ (F(t)/m) dt2 F = E/x Alternativa: Muestreo de la SEP x Monte Carlo

8 ¿Qué se obtiene de una simulación?
Entender determinantes moleculares de un fenómeno conocido. Obtener valor agregado: poder lograr información no accesible experimentalmente

9 Analizar los movimientos naturales de una biomolécula

10 Calcular afinidad por sustrato Ej: union de O2 a Globinas
Koff  Eu Eu = Eoxy-(Edeoxy-EO2)

11 Relación estructura-afinidad
Preedición de afinidad

12 Descubrir cambios conformacionales pequeños
TyrB10 ThrE11 ThrE11 TyrB10 Union O2 : 33 kcal/mol vs 24 kcal/mol

13 Analisis de la interacción droga receptor (docking)

14 Difusión de sustratos al sitio activo
Cerrado Abierto Energia a lo largo del canal

15 Predicción de estructura-Mecanismos de plegamiento
Paradoja de Levinthal: 1 aa 5 conformaciones posibles Prot. 100 aa = 5100 = 8 x 1069 Si se visita 1 conf por fs Tarda 1038 billones de años Tiene que existir otro mecanismo

16 Usemos MD ? TRP cage proteina de 20 aa:
NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS Folding cooperativo de dos estados Estructura resuelta por NMR

17 TRP cage MD Highlighted TRP-PRO-(PRO)3

18 Que aprendemos del folding
La energía (E) Manda!!!

19 hydrophobic core polyproline II i:i+10 H-bond (92%) a helix i:i-5 H-bond (75%) 310 helix MD low energy 1L2Y model 1

20 Reacciones enzimáticos (x métodos QM-MM)
Sitio activo: QM proteina: MM

21 Reaccion de la corismato mutasa
Prefenato Corismato

22 Resulado: Reactivo Producto E Kcal/mol DE‡ = 13.8 DE‡ = 5.3
D(DE‡) = 8.5 D(DE‡exp) = 8 Reactivo DE = -22.0 DE = -24.9 Producto