UANCV APOPTOSIS MEDICINA PATOLOGÍA GENERAL FÉLIX PAÚL GARNICA ALATA

Mientras los filósofos buscan el significado de la vida, los biólogos están más interesados en el significado de la muerte Valerie Fadok Apoptosis

AutoinmunidadSIDA CáncerAlzheimer Apoptosis fisiológica Apoptosis fisiológica DefectoExceso

Apoptosis y patología Defecto de apoptosis –Neoplasia linfomas B-CLL –Enfermedad autoinmunne LES AR –Infección citoprotectora y desarrollo de tumores EBV Exceso de apoptosis –Infección por HIV –Daños por respuesta inmune Hepatitis virales Diabetes mellitus tipo 2 –E. hematológica Anemia aplásica, Síndrome mielodisplásicos, –Inmunodeficiencia hipergammaglobulinemia M –síndromes neurodegenerativos Alzheimer Parkinson

ÍNDICE 1. Fases y características de la apoptosis 2. Apoptosis y filogenia 3. La maquinaria de la muerte celular en humanos 3.1. Caspasas 3.2. Sustratos de caspasas 3.3. Inhibidores de caspasas 3.4. Vías de inducción de apoptosis Vía extrínseca o de los receptores de muerte Vía intrínseca o mitocondrial 4. Fisiopatología de la apoptosis 4.1. Cáncer 4.2. Infección por HIV 4.3. Enfermedades autoinmunes 4.4. Misceláneas

1) FASES Y CARACTERÍSTICAS DE LA APOPTOSIS

Fases de la apoptosis 1. Decisión 2. Ejecución 4. Degradación y presentación presentaciónantígenos 3. Fagocitosis Desequilibrio entre factores inductores e inhibidores Temprana:Activación de proteasas y endonucleasas Intermedia: Fragmentación DNA Tardía: Emisión de cuerpos apoptóticos Activación de receptores Detección de fosfatidil serina (PS) Evita liberación de componentes intracelulares inflamación TGF 

APOPTOSIS vs. NECROSIS -La apoptosis es un modo de muerte celular activo y fisiológico en el que la célula ejecuta el programa de su propia muerte. - La necrosis es una muerte accidental debida a un estrés: choque térmico, hipotónico, pH...

Diferencias entre apoptosis y necrosis. Apoptosis Necrosis(Oncosis) Programada genéticamente Accidental. Se mantiene Se rompe Disminuye aumenta aumenta Se preservan Se desintegran Fragmentación del DNA tardía tardía fragmentos fragmentos grandes grandes. En cuerpos apoptóticos En cuerpos apoptóticos rodeados por membrana rodeados por membrana Son reconocidos y fagocitados y fagocitados Los contenidos de los orgánulos de los orgánulos se liberan se liberan Inducen inflamación local. inflamación local. Membrana. Tamaño celular Orgánulos. Temprana fragmentos fragmentosoligonucleosomales Fragmentación celular Restos celulares Mecanismo

CARACTERÍSTICAS DE LA APOPTOSIS

Consecuencias de la apoptosis La célula se fragmenta en cuerpos apoptóticos con PS en la cara exterior de su membrana Las células fagocíticas: Reconocen PS y fagocitan los cuerpos apoptóticos Reconocen PS y fagocitan los cuerpos apoptóticos Al fagocitarlos producen mediadores anti- inflamatorios Al fagocitarlos producen mediadores anti- inflamatorios

Consecuencias de la apoptosis 1.Se impide la liberación de los contenidos celulares al espacio extracelular 2.Permite muerte celular sin inflamación 3.La apoptosis permite la muerte celular sin provocar daño a las células adyacentes

2) APOPTOSIS Y FILOGENIA

2. Apoptosis y filogenia 2.1. Caenorhabditis elegans 2.2. Drosophila melanogaster 2.3. Vertebrados

3) MAQUINARIA DE LA MUERTE CELULAR EN HUMANOS

3. Maquinaria de la muerte celular en humanos 3.1. Caspasas 3.2. Sustratos de caspasas 3.3. Inhibidores de caspasas 3.4. Vías de inducción de apoptosis Vía extrínseca Vía intrínseca

3.1. CASPASAS

CASPASAS - Son cistein proteasas específicas de aspartato (caspase) - Se expresan como proenzimas (zimógenos) - Presentan 3 dominios: 1. Prodominio terminal 2. Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo 3. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10) Prodominio terminal Subunidad larga (p20) Subunidad pequeña (p10) Asp

ACTIVACIÓN DE CASPASAS Asp Caspasa iniciadora Caspasa activa

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE CASPASAS 1. Activación por otra caspasa 2. Activación inducida por proximidad 3. Asociación con una subunidad reguladora

1. ACTIVACIÓN POR OTRAS CASPASAS - Activación de una caspasa por otra previamente activada: cascada de caspasas - Caspasas con prodominio corto: Caspasas efectoras - Caspasas –3, -6, Amplificación e integración de señales

1. ACTIVACIÓN POR OTRAS CASPASAS

2. ACTIVACIÓN INDUCIDA POR PROXIMIDAD - Activación de una caspasa por proximidad: Trimerización de receptores que reclutan caspasas y se procesan mutuamente. - Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras. - Caspasa Implicada en vía extrínseca (CD95).

2. ACTIVACIÓN INDUCIDA POR PROXIMIDAD

3. ASOCIACIÓN CON UNA SUBUNIDAD REGULADORA - Activación de una caspasa a través de un cofactor. - No se activa por proteolisis sino por cambio conformacional. - Caspasas con prodominio largo: Caspasas iniciadoras. - Caspasa -9. Cofactor: Apaf-1. Citocromo c. - Implicada en vía intrínseca o mitocondrial.

3. ASOCIACIÓN CON UNA SUBUNIDAD REGULADORA Apoptosoma

3.2. SUSTRATOS DE CASPASAS

SUSTRATOS DE CASPASAS -La caspasa-3 es la última responsable de los efectos apoptóticos junto con las caspasas -6 y –7. -Estas 3 caspasas ejecutoras causan el fenotipo apoptótico: 1)Fragmentación de DNA 2)Alteraciones de la membrana plasmática 3)Translocación PS

1) FRAGMENTACIÓN DEL DNA -La caspasa-3 actúa sobre el complejo DNasa activado por caspasa (CAD) y sobre su inhibidor, iCAD. iCADCADCaspasa-3

3.3. INHIBIDORES DE CASPASAS

INHIBIDORES DE CASPASAS -Proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP). -Se identificaron en baculovirus. Hay al menos 8 en mamíferos: -X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) -c-IAP1 -c-IAP2 -IAP neuronal -Survivina - Livina (livin) - BRUCE -Todos inhiben caspasa –3 y –7 activa y procaspasa-9.

INHIBIDORES DE CASPASAS Frenan la apoptosis por inhibición, unión y degradación: 1. Dominio repetido IAP de baculovirus (BIR) por el q el IAP se une e inhibe a las caspasas. Entre 1-4 dominios BIR. 2. Dominio RING q actúa como una ligasa de ubiquitina: degradación del IAP y de cualquier caspasa unida a él. 3. Dominio CARD: regulación directa o indirecta del procesamiento de las caspasas. c-IAP1 y c-IAP2

INHIBIDORES DE CASPASAS RINGBIR3BIR2BIR1 XIAP RINGBIR3BIR2BIR1CARD c-IAP1 c-IAP2

3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS

Existen dos vías de inducción de apoptosis: Vía extrínseca o vía de los receptores de muerte Vía intrínseca o vía de la mitocondria

VÍA EXTRÍNSECA - A través de receptores superficiales: receptores de muerte. Receptores de la familia de TNFR: CD95, TNFR1, TNFR2. Tb DR3, TRAIL... - Requiere trimerización para la transducción de la señal. - Al receptor activado se le asocia un complejo de proteínas: dominio de señalización inductor de muerte (DISC, death- induced signalling domain)

DISC 1. El adaptador FADD se une a través de su dominio de muerte (DD) al dominio de muerte del receptor activado 2. FADD contiene un dominio efector de muerte (DED) que por homología atrae procaspasa-8 o FLICE que se activa. 3. Inhibición debida a proteínas con dos dominios DED: proteína inhibidora de FLICE (FLIP, FLICE-inhibitory protein).

c-FLIP CD95L CD95 FADD DISCDD Caspasa-8 Procaspasa-8 DED Caspasa-3Bid

VÍA EXTRÍNSECA FasFasL MORT/FAAD caspasa 8 Cambios apoptóticos extranucleares Fragmentación nuclear Formación de cuerpos apoptóticos caspasa-6 caspasa-7caspasa-3 Hidrólisis de NuMA Cambios apoptóticos nucleares Fragmentación DNA Condensación cromatina Externalización de PS Deshidratación citoplásmica BidVía mitocondrial

VÍA INTRÍNSECA - La regulación de la apoptosis en esta vía es debida a la familia de Bcl-2. - Bcl-2 fue descubierto como un proto-oncogén en el linfoma folicular de células B y es homólogo a ced-9. - Existen 19 miembros que se dividen en tres grupos. - Cada miembro posee al menos uno de los cuatro motivos conservados denominados dominios de homología con Bcl-2 (BH): BH1-BH4.

FAMILIA DE Bcl-2 1. Grupo I: - Actividad anti-apoptótica - Bcl-2, Bcl-X L, Bcl-w motivos BH: BH1-BH4 - Cola hidrofóbica en el C-terminal 2. Grupo II: - Actividad pro-apoptótica - Bax, Bak, Bok... - Carecen de BH4 3. Grupo III: - Actividad pro-apoptótica - Bid, Bik, Bad, Bim... - Sólo poseen el dominio BH3 - Pueden o no tener región transmembrana

CONTROL DE LA APOPTOSIS POR LA FAMILIA DE Bcl-2 - Los miembros de la familia de Bcl-2 intentan bloquear el siguiente movimiento de otro. - Algunos homodimerizan - Se forman heterodímeros de miembros pro y anti-apoptóticos neutralizándose Gradiente pro-apoptóticos Gradiente Anti-apoptóticos

MITOCONDRIA: CENTRO DE LA MUERTE CELULAR La mitocondria no es sólo la central productora de energía de la célula, también es un arsenal pues secuestra un potente combinado de proteínas pro-apoptóticas: 1.Citocromo c: Componente junto con Apaf-1 y caspasa 9del apoptosoma 2.Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator of caspases/direct IAP-binding protein with low pI): es una proteína que inhibe IAPs secuestrándolas.

Daño genotóxico p53 Bax Bcl-2 citocromo c Smac/DIABLO Procaspasa-9 Apaf-1 Procaspasa-3 caspasa-3 IAPs Apoptosoma

INTEGRACIÓN DE LAS DOS VÍAS

FISIOPATOLOGÍA DE LA APOPTOSIS 1. Cáncer 2. Infección por HIV 3. Enfermedades autoinmunes 4. Misceláneas

1. APOPTOSIS Y CÁNCER Alteraciones en sólo tres genes claves en la regulación de la proliferación celular, la resistencia a la apoptosis (el primero) y la inmortalización celular (reparación de los telómeros) pueden convertir una célula normal en una célula tumoral Clonalidad del tumor? La inestabilidad genética de las células tumorales permite la evolución intratumoral  el tumor está formado por una mezcla de células genéticamente heterogéneas  permite que algunas células del tumor sobrevivan a las presiones evolutivas de su entorno, con lo que el tumor es capaz de adaptarse a las agresiones del sistema inmune y fármacos antitumorales.

1. APOPTOSIS Y CÁNCER Los tejidos de los mamíferos tienen un interés vital en eliminar células transformadas y disfuncionales  evolución de distintos programas de muerte: apoptosis, autofagia y necrosis La apoptosis el más fisiológico Su desregulación puede resultar en desarrollo de cáncer y en su progresión

1. APOPTOSIS Y CÁNCER En la pasada década se han realizado avances sustanciales en el campo de la terapia basada en la apoptosis Esta primera generación intentó: –Aproximaciones ineficientes de expresión génica –Proteínas recombinantes –Péptidos –Y fármacos no selectivos Limitada aplicación clínica: –Inestabilidad inherente –Carencia de especificidad –Solubilidad limitada –Baja permeabilidad celular

1. APOPTOSIS Y CÁNCER Actualmente, primera generación de péptidos prototípicos y fármacos antisentido. Compuestos derivados de proteínas han sido sustituidos por pequeñas moléculas orgánicas o sus características peptídicas han sido minorizadas La terapia antisentido es altamente específica y se están solventando su baja estabilidad, su ineficiente transporte celular y sus efectos tóxicos  química de oligonucleótidos mejorada

1. APOPTOSIS Y CÁNCER Dianas de las terapias 1.Receptores de muerte 1.CD95-CD95L 2.TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) 3.FLIP (FLICE-Like Inhibitory Protein) 2.Activación de caspasas específicas del tumor 3.IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) 4.Proteínas de la familia de BCL-2 5.Restauración de la función supresora de tumor de p53

Fases de los ensayos clínicos Los ensayos de Fase I determinan la seguridad de un nuevo tratamiento (dosificación, vía) Los ensayos de Fase II determinan si un cierto tipo de cáncer responde a un nuevo tratamiento (eficacia,efectos 2º) Los ensayos de Fase III estudian si un nuevo tratamiento es mejor que el tratamiento estándar o habitual Los ensayos de Fase IV obtienen más información sobre un nuevo tratamiento cuyo uso ya ha sido aprobado en pacientes

1. Receptores de muerte CD95-CD95L La muerte inducida por la señalización a través de los receptores de muerte es rapidísima (en pocas horas) y devastadora. Anticuerpos anti-CD95 inyectados en ratón  muerte rápida del animal debida a toxicidad masiva en el hígado. Similares resultados con CD95L o TNF No se pueden usar en terapia

1.2. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) TRIAL se identificó y clonó basándose en su homología con el dominio extracelular del CD95L Miembro de la superfamilia del TNF. Forma homotrímeros que se entrecruzan en la superficie celular Se une a dos tipos de receptores: –Receptores de muerte (death receptors, DR) que desencadenan apoptosis. DR4, DR5 –Receptores señuelo (decoy receptors, DcR) que inhiben esta vía. DcR1, DcR2

1.2. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) Mata células tumorales específicamente y deja los tejidos normales aparentemente ilesos. Más investigado actualmente Líneas tumorales de diferentes orígenes mueren rápidamente por apoptosis en respuesta a TRAIL soluble La combinación de quimioterapia y TRAIL erradica el cáncer de colon en modelos murinos En primates, estudios preliminares muestran la ausencia de efectos adversos. Peligroso en pacientes con inflamación hepática pues linfocitos y macrófagos intrahepáticos expresan FasL que sinergiza con en tratamiento con TRIAL y promueve muerte de hepatocitos que expresan CD95  letal

1.2. Terapia a través de TRAIL TRAIL soluble Anticuerpos anti-TRAIL-R2 agonistas: TRA-8 Anticuerpos anti-TRAIL-R1 agonistas: Mapatumumab

2. Activación de caspasas específicas del tumor La activación selectiva de caspasas es la estrategia más lógica para la terapia del cáncer a través de rutas de apoptosis Es un gran desafío. Varias opciones para activar caspasas: –Expresión de genes de proteasas activas o inducibles –Proteínas de fusión caspasa/anticuerpo –Activación farmacológica de caspasas mediante fármacos pequeños permeables a la célula

2. Activación de caspasas específicas del tumor hTERT/rev-caspase-6: caspasa-6 (efectora) activa bajo el control del promotor de la telomerasa reversa humana (human telomerase reverse transcriptase, hTERT). Transfección en glioma Dado que la expresión de la telomerasa se reactiva en lesiones cancerosas y no en tejido no transformado  afecta específicamente a células del tumor Promotor hTERTCaspasa-6

2. Activación de caspasas específicas del tumor Immunocasp-3 y -6: una cadena de anticuerpo anti-HER2, el dominio de traslocación de la exotoxina-A de Psedomonas (PEA) y una caspasa activa. El Anticuerpo se une al dominio extracelular de HER2 y se internaliza por endocitosis. La proteína quimérica en las vesículas internaliza mediante el domino de traslocación de PEA. La auto-activación de la caspasa desencadena una muerte por apoptosis rápida. anti-HER2 PEA

3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) Evidencia genética directa. Se ha evidenciado la existencia de amplificaciones, mutaciones, delecciones y traslocaciones, que indican causalidad en cáncer y enfermedades linfoproliferativas autoinmunes Gran potencial pues sensibilizan a los tumores al tratamiento convencional El ejemplo más dramático de sobre-expresión de IAPs es la survivina

3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) Estrategias: –Oligonucleótidos antisentido –Péptidos Smac o que le mimeticen –Actuar sobre el complejo XIAP y caspasa-3 y -7 –Survivina

3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins) Inmunoterapia del cáncer utilizando epítopos tumorales como objetivo (survivina)  vacunación El suero de los pacientes con cáncer presenta anticuerpos y CTLs específicos contra la survivina Varios ensayos clínicos en fase I, que implican tanto la administración de péptidos antisentido de survivina como CTLs autólogos específicos, han concluido y progresan a fase II

4. Proteínas de la familia de BCL-2 La sobre-expresión de los miembros antiapoptóticos de la familia de Bcl-2, confiere resistencia a las terapias del cáncer que dependen de esta vía, como la mayoría de tratamientos quimioterapéuticos, así como la radioterapia Terapias basadas en técnicas antisentido, administración de péptidos con dominios de homología BH3 o pequeñas moléculas sintéticas que interfieren con la función de Bcl-2 Oblimersen en fase III: un oligonucleótido antisentido contra Bcl-2 resistente a nucleasas. Carcinoma de mama, gran sinergia con quimioterapia.

5. Restauración de la función supresora de tumor de p53 Aproximación mediante terapia génica para restaurar la función de p53 utilizando adenovirus que expresan wt- p53. Cáncer de cabeza y cuello así como carcinoma de ovario avanzado. Inyección intratumural  peligro. Se han diseñado virus que se replican sólo en células sin p53 salvaje. Combinado con quimio y radioterapia en cáncer de células escamosas. Administración sistémica se asocia con hepatotoxicidad

2. Apoptosis e infección por HIV HIV infecta células del sistema inmune. Está caracterizada por una pérdida gradual de células T CD4 + y por una deficiencia inmune progresiva Pérdida de Th: –Generación tímica reducida –Direccionamiento de las células T específicas del virus a tejido linfoide –Proliferación homeostática alterada –Incremento de la muerte celular mediante apoptosis inducida por el HIV

2. Apoptosis e infección por HIV Estrategias del virus para escapar al ataque del sistema inmune: –Apoptosis de células Th –Mutaciones rápidas –Emisión de antígenos señuelo –Disminución de la expresión de moléculas de histocompatibilidad –Uso de correceptores –Destrucción de Th y CTLs

Destrucción acelerada de células T mediada por HIV Muerte directa de células infectadas por expresión de genes virales Muerte de células “bystander” (espectadoras, circundantes) por proteínas del virus pro-apoptóticas liberadas por células infectadas Muerte de células efectoras específicas del HIV tras su reclutamiento a tejidos linfoides infectados Expresión alterada de moléculas reguladoras de la apoptosis celular por linfocitos y APCs como consecuencia de la activación inmune mediada por el HIV Otros mediados por el sistema inmune como muerte de células infectadas por CTLs y ADCC

Apoptosis dependiente de sincitios El complejo glicoprotéico de la envuelta (gp120-gp160) causa apoptosis tanto en células infectadas como en no infectadas Env, se expresa en la membrana plasmática de células infectadas e interacciona con CD4 que puede generar fusión celular. El sincitio resultante subsecuentemente sufre apoptosis

Apoptosis dependiente de productos del virus Además de Env, existen proteínas virales liberadas por células infectadas que afectan a células no infectadas Vpu y Nef, incrementan la susceptibilidad a muerte por CD95 y activa vía intrínseca Tat, induce apoptosis disminuyendo Bcl-2 y aumentando caspasa-8.

Evasión de la apoptosis por el virus Es beneficioso para el virus, al menos hasta niveles altos de progenie viral. Productos de genes del HIV presentan actividad anti- apoptótica: – Nef, gp120 y Vpu contribuyen a la disminución de la expresión de CD4 por células infectadas y así previenen la apoptosis subsecuente mediada por gp120-CD4 –Nef disminuye la expresión de moléculas de clase I y aumenta CD95L en células infectadas  protección frente a NK y CTLs –Vpr inhibe apoptosis incrementando Bcl-2 y disminuyendo Bax –Tat promueve proliferación

Impacto en la muerte celular de las terapias para la infección por HIV

3. Apoptosis y autoinmunidad Las enfermedades autoinmunes se producen cuando las respuestas inmunes adaptativas (antígeno específicas) se dirigen contra determinados antígenos propios La generación de células memoria autorreactivas T y B perpetúa el proceso autoinmune. Tolerancia central y periférica

Etiología Desconocida. Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando linfocitos autorreactivos escapan de la tolerancia y son activados. La autoinmunidad resulta de una combinación de factores genéticos, factores medioambientales adquiridos y eventos estocásticos Defecto en apoptosis implicado sólo en la etiología

Tolerancia central BAFF: factor activador de células B

Tolerancia central

Tolerancia Periférica Los mecanismos principales en la tolerancia periférica son: –Anergia –Apoptosis –Supresión por Treg Fundamental para su regulación coestimulación: CD28, CTLA-4, CD80/CD86

Patologías autoinmunes La autoinmunidad resulta de una combinación de factores genéticos, factores medioambientales adquiridos y eventos estocásticos Sin embargo, existen enfermedades denominadas “simples” cuya relación entre la variante genética causal y el estado de la enfermedad es determinista

Mutaciones genéticas simples asociadas con autoinmunidad

Artritis reumatoide La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica, autoinmune, de causa desconocida, caracterizada por sinovitis crónica erosiva, que afecta principalmente articulaciones diartrodiales Etiología desconocida de la AR. Se considera una compleja interacción entre factores genéticos, medioambientales e inmunidad. La AR es una de las formas más comunes de artritis inflamatoria, se asocia inicialmente con una característica destrucción de hueso y cartílago, pero posteriormente puede involucrar otros órganos y presentar el paciente manifestaciones extra-articulares.

Artritis reumatoide Papel predominante de los linfocitos T en la patología de la AR Se cree que la patología y etiología de la AR es debida a una presentación anormal de antígenos propios por APCs y activación de células T autorreactivas La evidencia mas poderosa es la asociación de la enfermedad con ciertas cadenas de HLA-DR que son compartidas por varios alelos de HLA-DR4 y HLA- DR1.

Artritis reumatoide En varios modelos experimentales de AR, como la artritis inducida por colágeno (CII), la artritis se puede transferir por células T CD4 + de animales afectados o puede prevenirse por la depleción de células T específicas de CII Ratones deficientes en CD28 presentan resistencia a AR inducida por CII, confirmando que la activación de células T es importante en la patogénesis T CD4 + implicadas en la osteoclastogénesis. IL-17  RANKL expresado por células T activadas y estroma que induce diferenciación de osteoclastos  destrucción del hueso

Esclerosis múltiple Enfermedad desmielinizante del SNC Respuesta inmune mediata por linfocitos T frente a la proteína básica de mielina. Linfocitos T activados invaden el cerebro e inducen inflamación local. Reclutamiento de macrófagos, aumento de citoquinas proinflamatorias y activación del complemento

Esclerosis múltiple Th1 implicados en el inicio. Alelos de clase II AICD disregulada conduce a una apoptosis defectuosa de linfocitos T autorreactivos activados. Incremento de Bcl-2

Lupus eritematoso sistémico Enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la producción de autoanticuerpos patogénicos frente a un amplio espectro de antígenos nucleares Células apoptóticas como fuente de autoantígenos nucleares

Tolerancia inducida por el aclaramiento de células apoptóticas Estudios recientes han demostrado que las células apoptóticas al ser fagocitadas por macrófagos y DCs inducen la síntesis y secreción de TGF , IL-10 y provoca una inhibición del aumento del número de moléculas coestimuladoras La opinión predominante es que las células apoptóticas generadas durante el recambio de los tejidos normales son capturados por las DCs que migran a los ganglios linfáticos locales, donde se induce la tolerancia El fallo de la adecuada tolerización de antígenos intracelulares en células apoptóticas puede provocar en individuos susceptibles el desarrollo posterior de una enfermedad autoinmune

Lupus eritematoso sistémico Otros estudios en modelos animales indican resistencia a apoptosis de los linfocitos por incremento de Bcl-2 y deficiencia de Bim También disminución de Fas o mutaciones en FasL Enfermedad muy compleja  múltiples factores

Trypanosoma cruzi Protozoo causante de la enfermedad de Chagas en humanos, provoca en ratones infectados una inmunosupresión del compartimento T y una inflamación cardíaca crónica similares a las que sufren los humanos Los linfocitos del bazo de ratones infectados mueren por apoptosis cuando se activan in vitro. Esta inducción de apoptosis sólo afecta a los linfocitos CD4+ y no a los linfocitos CD8+ El parásito, al eliminar a los linfocitos cooperadores interfiere con la respuesta inmune del huésped.

Apoptosis y hepatitis La infección por virus C induce expresión de Fas en hepatocitos. La presencia de antígenos virales en los hepatocitos activa a los linfocitos citotóxicos (CTLs) FasL +, que inducen la apoptosis de los hepatocitos de modo selectivo sin dañar a otras células próximas. CTLs secretan citocinas con efectos leucotáxicos que inducen una respuesta inflamatoria mucho más destructiva para el tejido en el que se encuentran las células infectadas. Inflamación aumenta la expresión de Fas en hepatocitos no infectados convirtiéndolos en dianas para los CTLs. La activación simultánea de gran número de CTLs que puede desencadenar una reacción inflamatoria fulminante.

Enfermedades neurodegenerativas Alzehimer El péptido  -amiloide, que se acumula progresivamente en placas en los pacientes de enfermedad de Alzheimer, puede inhibir la recepción de factores tróficos y, por tanto, inducir apoptosis en neuronas. La proteasa nexina I está disminuida en el hipocampo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer; Esta serpina (proteínas inhibidoras de las serinproteasas) actua como un agente neurotrófico previniendo la apoptosis y la atrofia de las motoneuronas inducida por la axotomía.

Parkinson La activación de la apoptosis neuronal inducida por dopamina podría jugar un papel importante en la degeneración del locus niger en la enfermedad de Parkinson. Esclerosis lateral amiotrófica La presencia de ciertas mutaciones en el gen que codifica la Cobre-Zinc superóxido dismutasa da lugar a una forma hereditaria de esclerosis lateral amiotrofica. Estas mutaciones disminuyen la capacidad de las células para detoxificar los radicales libres.

Daño tisular secundario a isquemia La isquemia de las neuronas y miocitos en cultivo in vitro produce la inducción de apoptosis. En ratones, la isquemia cerebral induce la expresión de Fas, sugiriendo que la muerte celular post-isquémica podría producirse por apoptosis mediada por Fas