Clasificación de los compuestos opioides El término opioide se utiliza para referirse a todos los compuestos relacionados con el Opio. La palabra Opio deriva de Opos, que en griego significa jugo, y es el fármaco que se encuentra en el jugo de la adormidera o planta del opio, Papaver Somniferum. Los opiáceos son medicamentos que derivan del Opio, y entre ellos hay productos naturales y muchos congéneres semisintéticos que se originan a partir de los primeros.

Clasificación de los compuestos opioides 1)OPIOIDES NATURALES3)OPIOIDESSINTÉTICOS Meperidina Tramadol Metadona Dextropropoxifeno Nalbufina Buprenorfina Fentanilo derivados (Alfentaniñ, Sulfentanil, Remifentanil) a)FENANTRENICOS Morfina Tebaína (Demetilmorfina) Codeína (Metilmorfina) BENZILISOQUINOLINICOS Papaverina Noscapina o Narcotina Narceína b) 2)OPIOIDES SEMISINTÉTICOS Heroína o Diacetilmorfina Hidromorfona o Dihidromorfinona Dehidromorfinona u Oximorfona Metilhidromorfinona (Metopon) Apomorfina (acción emética) Oxicodona 4)ANTAGONISTAS OPIODES Naloxona Naltrexona

Clasificación de los compuestos opioides Enfunción de su acción farmacológicasobresobreloslosdiferentes receptores se clasificanen:en: 1)AGONISTAS PUROS Morfina Fentanilo Hidromorfona 3)AGONISTA – ANTAGONISTAS Pentazocina Nalbufina 2)AGONISTAS PARCIALES Buprenorfina 4)ACTIVIDAD MIXTA Petidina Tramadol Tapentadol

Receptores Opioides Los receptores opioides forman parte de la familia de los receptores acoplados a una proteína G. Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y una N-terminal extracelular con siete dominios transmembrana. Estos receptores se activan mediante ligandos peptídicos endógenos. Los cuatro receptores están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico, así como en las células endócrinas e inmunitarias, por lo que presentan acciones fisiológicas muy variadas. (respuesta al estrés, función sexual, balance hídrico, control autonómico, modulación nociceptiva, respuesta al dolor, regulación del sistema inmune y crecimiento celular.)

ReceptoresOpioidesReceptoresOpioides

Péptidos Opioides Endógenos Las endorfinas, péptidos opioides endógenos, se dividen en tres tipos que tienen un origen en genes totalmente distintos: encefalinas, dimorfinas y beta-endorfinas. Los dos primeros se producen a nivel de la sinapsis, con lo cual su efecto es breve por los mecanismos de receptación e inhibición a nivel sináptico, por lo tanto la analgesia que se obtiene con la liberación de encefalinas y dimorfinas no es más allá de tres minutos. La beta-endorfina se produce en la hipófisis, llega al torrente circulatorio, se distribuye y llega a los distintos receptores. Por lo tanto, el periodo de acción es mucho mas largo, se inactivan muy lentamente y dan un periodo de analgesia alrededor de treinta minutos. Las drogas derivadas de la morfina producen analgesia por interaccion con uno o mas de los receptores opioides imitando la acción de los péptidos opioides endógenos.

Péptidos Opioides Endógenos

ReceptoresReceptores OpioidesOpioides Receptor ORL 1 Agonista Endógeno: Nociceptina u orfanina FQ Bloquea la analgesia opioide y aquella ligada al estrés. (Administración intracerebroventricular) Analgésica (intratecal) Ansiolítica, alteración de la memoria y del aprendizaje.

Mecanismo de acción celular Unióndelligandoalreceptor opioide acoplado a proteína Ginhibe la adenilato ciclasa. Disminuye el contenido intracelular de AMP cíclico. abre los canales de potasio hiperpolarización celular a nivel postsináptico. inhibe la abertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. reduce la liberación de neurotransmisores a nivel presináptico..

Receptores opioides periféricos Se han descripto receptores tisulares periféricos para opioides regulados por el sistema inmunológico como respuestas a una injuria local. En el SNP se han encontrado receptores opioides en fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de piel y articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga y en los conductos deferentes. A nivel gastrointestinal los receptores opioides se expresan en condiciones normales (constitutivos), pero en otras estructuras como en la piel y en las articulaciones sólo se expresan después de una lesión tisular y en presencia de cambios inflamatorios. Esta perspectiva permitiría que opioides poco liposolubles administrados por infiltración podrían bloquear las vías del dolor sin pasar a la circulación y evitando los efectos adversos.

Propiedades farmacodinámicas agonistas opioides delosdelos ACCIÓN SOBRE EL SNC ANALGESIA Intensa, constante y dependiente de la dosis, independientemente del estímulo empleado. HIPERALGESIA se traduce en un aumentodel umbral nociceptivo Estado de sensibilidad aumentada al dolor, aumento de la respuesta dolorosa por un estimulo doloroso. Los opioides tienen un efecto pronociceptivo mediante una acción de sensibilización del sistema nervioso. Fisiopatología compleja: causas periféricas, medulares y supramedulares que implican principalmente a los sistemas del RNMDA, pero también citocinas, dinorfina y serotonina. Prevención: rotación de opioides, asociarlos con analgésicos no morfínicos y/o bloqueos periféricos (analgesia multimodal). Se recomiendan ciertos productos antihiperalgésicos: antagonistas del RNMDA, inhibidores de la COX-2, agonistas alpha2 y el propofol.

Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides ACCIONES PSICOMOTORAS Dos comportamientos opuestos, sedación (efecto secundario más frecuente tras las nauseas y vómitos) y estado de agitación psicomotora (más frecuente en ancianos y niños pequeños). La depresión del SNC se efectúa a nivel subcortical, en la formación reticulada y en el sistema límbico. ACCIONES PSICOAFECTIVAS Son de dos tipos, casi siempre en el paciente con dolor provocan euforia, sensación de bienestar con depresión de las emociones y de la agresividad. Más raramente provocan una disforia con una sensación de malestar, angustia y alucinaciones. Esto se debe a su interacción con dopamina en zonas específicas como el núcleo accumbens.

Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA, ADICCIÓN, USO INADECUADO La tolerancia designa la disminución de un efecto farmacológico o la necesidad de aumentar la dosis necesaria para obtener el mismo efecto. La dependencia es una búsqueda compulsiva del producto como consecuencia de una primera administración. Puede ser física y estar asociada a un síndrome de abstinencia o psicológica. Estas manifestaciones son consecuencia de consumo repetido de opioides y aparecen tras un cese brusco de su administración o de la administración de un antagonista. Esta adicción es rara en el contexto del tratamiento crónico del dolor oncológico.

Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides EFECTOS NEUROENDOCRINOLÓGICOS A nivel del hipotálamo inhiben la liberación de hormona liberadora de gonadotropina, factor liberador de corticotropina, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, corticotropina y hormona antidiurética. PRURITO Aparece con los opioides administrados por cualquier vía pero su incidencia es mayor en caso de administración espinal. El mecanismo parece estar mediado por las neuronas espinales y es reversible con la naloxona.

Propiedades farmacodinámicas agonistas opioides dedeloslos ACCIÓN RESPIRATORIA DEPRESIÓN RESPIRATORIA Disminuyen de forma dependiente de la dosis los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos. la respuesta de los centros respiratorios bulbaresa La depresión respiratoria es la principal causade muerte por intoxicación con opioides. Todos los opioides ejercen esta acción al mismo nivel con dosis equianalgésicas. La repercusión sobre la sensibilidad al CO2 es evidente con las más pequeñas dosis analgésicas. Producen bradipnea y batipnea.

Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides RIGIDEZ TORÁCICA Es una rigidez muscular inducida por acción central. Visible con opioides que se emplean para anestesia debido a su potencia, dosis y vía administrada. la BRONCO CONSTRICCIÓN Se debe a la liberación de histamina por lo que es significativa con la morfina y la petidina. DEPRESIÓN DE LA TOS Deprimen la tos desde las dosis más pequeñas. Efecto no paralelo a la depresión respiratoria.

Propiedades farmacodinámicas agonistas opioides delosdelos ACCIÓN CARDIOVASCULAR FRECUENCIA CARDÍACA Provocan bradicardia sinusal por estimulación del nervio vago al nivel del ventrículo. Esta bradicardia se antagoniza con atropina. suelo del tercer ACCIÓN SOBRE LOS VASOS Los opioides liberadores de histamina provocan vaso dilatación arteriolar y venosa dependiente de la dosis. El bloqueo de los receptores H1 y H2 antagoniza este efecto hipotensor. Todos los opioides pueden, en caso de hipertonía simpática reducida por el efecto analgésico, provocar una hipotensión. Este efecto es muy significativo en caso de hipovolemia asociada. CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA En ausencia de enfermedad cardíaca o hipertonía simpática los opioides no actúan sobre la contractilidad miocárdica.

Propiedades farmacodinámicas agonistas opioides dedeloslos ACCIÓN SOBRE EL TUBO DIGESTIVO NAUSEAS Y VOMITOS Efecto secundario mas frecuente de los opioides(20-60%). Incidencia similar independientemente de la vía de administración. Los opioides pueden variar en su capacidad de producir este efecto por lo tantose puede proponer una rotación de los mismos en dosis equianalgésicas cuando el paciente se queja estos efectos. de Los mecanismos son periféricos y centrales. La acción central es una estimulación del área postrema. La acción periférica es un retraso del vaciado gástrico por atonía de las fibras longitudinales gástricas y la hipertonía del píloro. Prevención: droperidol, haloperidol, ondansetrón, dexametasona.

Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides ESTREÑIMIENTO Es el mayor efecto secundario en tratamientos crónicos. Mecanismo periférico. Reducción de las contracciones propulsoras del delgado y del colon. La prolongación del tránsito produce mayor absorción de agua, que asociada a la reducción de secreción biliar, pancreática e intestinal aumenta la viscosidad del contenido intestinal. El tono del esfínter anal aumenta

Propiedades farmacodinámicas agonistas opioides delosdelos ACCIÓN SOBRE EL OJO Miosis por estimulación del núcleo parasimpático del nervio motor ocular antagoniza con atropina, gangliopléjicos y la naloxona. común. Esteefectose ACCIÓN SOBRE APARATO URINARIO Y VÍAS BILIARES Aumenta el tono del esfínter vesical y disminuye la tonicidad y longitudinales por vía medular: retención de orina. actividad de las fibras Incidencia mayor con opioides administrados por vía espinal. En vías biliares producen un efecto similar con una hiperpresión importante de las vías excretoras biliares.

Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides ACCIÓN SOBRE EL FETO El feto se expone a una depresión respiratoria en caso de administración a la madre. OBSTETRICIA En el periodo inicial del trabajo de parto los opioides pueden disminuir la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas prolongando el trabajo de parto. En la analgesia obstétrica se prefiere la meperidina por no retardar el trabajo de parto y producir menor depresión neonatal que la morfina.

Farmacocinética de los opioides empleados para la anestesia Semivida de equilibrio en el sitio de acción (t 1/2 K eo ) Describe el tiempo de equilibrio del 50% de dosis administrada en la biofase. Después de la administración endovenosa las drogas tienen un retraso en el comienzo de su acción (latencia), que depende de la velocidad con que la droga es transportada al sitio de acción por la corriente sanguínea. Los fármacos con vida media de equilibrio en sitios de acción breve muestran un rápido equilibrio en el cerebro y tienen una latencia más corta. Depende de las propiedades fisicoquímicas de las moléculas: la fracción difusible es la fracción libre y no ionizadas. Por lo tanto depende de la unión del opioide a proteínas y de su pKa. Todos los opioides son bases débiles. El pKa del alfentanilo es el más bajo por lo que su fracción difusible es importante. El pKa del sufentanilo es inferior al del fentanilo, pero como su fijación proteíca es más fuerte su fracción difusible es igual a la del fentanilo.

Farmacocinética de los opioides empleados para la anestesia La difusión es pasiva, responde al gradiente de concentración trasmembrana. Se efectúa con mas rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la molécula. El volumen del compartimento central también influye en la difusión del opioide ya que ésta difusión depende de la concentración. A mayor reducción del V1, mayor concentración del medicamento en este compartimento.

Farmacocinética de los opioides empleados para la anestesia Semivida de eliminación, volumen de distribución y depuración plasmática La semivida de eliminación es proporcional al volumen de distribución e inversamente a la depuración total. proporcional El volumen de distribución de los morfínicos está constituido principalmente por la musculatura. Estas distribuciones y redistribuciones dependen de la liposolubilidad (a mayor liposolubilidad, mayor Vd).

Farmacocinética de los opioides empleados para la anestesia Semivida contextual Es el tiempo de descenso del 50% de la concentración plasmática de un fármaco tras duraciones variables de perfusión continua. Este dato refleja la acumulación del opioide en el organismo. La semivida contextual para una perfusión de 4 horas es de: 3,7 min remifentanilo 33,9 min sufentanilo 58,5 min alfentanilo 262 min fentanilo

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS ANESTESI A DURANTEDURANTE LALA FENTANILO N-(1-fenetil-4-piperidil) propionanilide citrato veces más potente que la morfina, pero su efecto máximo Su acción a dosis bajas es relativamente breve (15-30 min). es similar. En ausencia de hipoventilación disminuye el flujo sanguíneo cerebral y PIC. No provoca liberación de histamina. Comparado a la morfina es más liposoluble, lo que le confiere más rápido inicio corta duración de la misma. de acción y más Su gran volumen de distribución es el responsable de su larga semivida de eliminación (riesgo de acumulación en caso de dosis repetidas). Se metaboliza en hígado, esencialmente en norfentanilo, metabolito inactivo, que se excreta por orina.

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA ANESTESIA Menos del 7% se excreta sin cambio en orina, y 1% se elimina igual por las heces. Unión a proteínas 80 a 85%. Vida media de eliminación, 185 a 219 min. Vía de administración IV, IM, transmucosa, transdérmica, epidural, intratecal. T1/2 alpha: 1-1,7 min. T1/2 beta: min. Los pulmones ejercen un efecto de primer paso significativo y captan de forma transitoria alrededor del 75% de la dosis de fentanilo. Dosis: inducción 2-6 mcg/kg. Mantenimiento 0,5-5 mcg/kg/h. Analgesia postquirúrgica 1 mcg/kg. Intratecal mcg. Epidural 1 mcg/kg.

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS ANESTESI A DURANTEDURANTE LALA REMIFENTANILO Potencia 2 a 3 veces mayor que el fentanilo. Incluye en su molécula un enlace éster lo que le permite ser metabolizado por esterasas sanguíneas, permitiendo un extenso y rápido metabolismo sin participación hepática. Mayor previsibilidad en la duración de acumula. acciónyayaquequeprácticamentenoseredistribuyenise T1/2 alpha, 50 seg. beta, 3,8-6,3 min. sensible al contexto, 3-5 min. Unión a proteína 70%

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS ANESTESI A DURANTEDURANTE LALA ALFENTANILO Es 4 veces menos potente que el fentanilo. Volumen de distribución y acumulación Comienzo de acción, 60 seg. Efecto máximo, 2-3 min. Duración de acción, 10 min. Unión a proteína 92%. T1/2 de eliminación, min. menoresquequeelfentanilo. Se metaboliza por oxidación y dealquilación por riñón. en hígado a metabolitosinactivos que se eliminan En presencia de falla hepática su metabolismo se afecta fácilmente, pero sus efectos no se prolongan en presencia de falla renal.

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA ANESTE SIA SUFENTANILO Es más liposoluble que el fentanilo y posee un menor volumen de distribución, potencia. lo que explica su mayor 5 a 10 veces más potente que el fentanilo. Las propiedades farmacocinéticas del sufentanilo se ajustan a un modelo tricompartimental. Después de una inyección intravenosa, la extracción pulmonar de primer paso, la retención y la liberación son similares a las del fentanilo. El sufentanilo es dos veces más liposoluble que el fentanilo y se une mucho a proteínas plasmáticas (93%), com o la alfa glucoproteína ácida. Las dosis de inducción de sufentanilo son de 2-20 mcg/kg, administradas como un bolo o como una infusión durante 2-10 minutos. La concentración plasmática media de sufentanilo debe ser de 1,08 ng/m l, con un rango de 0,73-2,55 ng/m l, para ser la Cp50 necesaria para prevenir la respuesta hemodinámica a la laringoscopia y a la intubación traqueal. El mantenimiento de la anestesia se puede conseguir con N2O (60 a 70%) en O2 y con dosis adicionales de sufentanilo (bolos intermitentes de 0,1-0,25 mcg/kg o una infusión constante de 0,5-l,5 mcg/k g/h ).

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA ANESTESIA MORFINA Es una base débil, 79 % está en forma ionizada a un pH de 7,4. Tras su absorción, se une entre un % a la albumina y es metabolizada fundamentalmente en hígado. Hay también recirculación enterohepática de este fármaco. Presenta 2 metabolitos activos: morfina 3 glucuronido y morfina 6 glucuronido, mas potente que el fármaco original. siendo esta última Su eliminación es por vía renal. Su vida media de eliminación es de alrededor de 2 horas en adultos jóvenes. Es el fármaco de elección para el tratamiento del dolor post operatorio, y su versatilidad en formas de administración hacen de la morfina el opioide de elección para el tratamiento del dolor crónico severo.

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA ANESTESIA Las diferentes vías de administración son: Local: En este caso está descripta la vía intraarticular para analgesia local con un alivio caso de 24 horas. Oral: Mediante esta vía se observa una distribución mucho hepático deja un 30 % de biodisponibilidad. La dosis se calcula 1/3 a ½ en administración crónica. Intramuscular y subcutánea: presentan cinéticas similares. 60 minutos y la duración del efecto es de 4-6 horas. Vía intravenosa. Vía intratecal y peridural. mas errática. El primer paso en 1/6 de la IV en agudo y de El pico de efecto se sitúa a los

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA ANESTESIA MEPERIDINA Tras su administración sufre un metabolismo de primer paso pulmonar de aproximadamente 65%. Su unión a proteínas es de aproximadamente 70 % a glucoproteina ácida. Este opiode presenta además de propiedades analgésicas, propiedades anticolinergicas y anestésicas locales. Posee propiedades similares a la morfina, con la ventaja de una rápida aparición y una más corta duración, por lo cual se requiere una administración cada 3 horas para mantener su efecto.

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA ANESTESIA TRAMADOL Tras su administración oral, la biodisponibilidad es del % y posee una vida media de 5-7 horas. Presenta un doble mecanismo de acción: por un lado es un agonista parcial del receptor mu y por otro lado inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina sobre las vías descendentes (alfa 2) La dosis recomendada en adulto es de mg cada4-6 horas sin sobrepasar los 400 mg/dia. Este opioide tiene la particularidad de no producir depresión respiratoria.

OPIOIDES MÁS EMPLEADOS DURANTE LA ANESTESIA DEXTROPOPOXIFENO Presenta una disponibilidad del %, es eficaz recién a los minutos y presenta una duración de acción de 2-2,5 horas, con una duración total de su acción de 4-6 horas. Su vida media de eliminación depende de sus metabolitos: 6-12 horas para el propoxifeno y de horas para el norpropoxifeno. Interactúa con los receptores mu, kappa y probablemente NMDA. Entre sus acciones posee acción tipo anestésico local, por lo cual una complicación grave pero poco frecuente es la alteración del ritmo cardiaco.

..B...E..B...E... I M I V T10-3 Usesand doses of common u.e Postoperative analgesia opioids. Oooe' Morphine mg/kg mg/kgmg/kg IMIVIVIVIVIMIVIVIVIV fostoperative analgesia mg/kg Hydromorphone lntraoperative anesthesia Postoperative analgesia 2-50 mcg/kg 05-1.S mcg/kg Fentanyl lntraoperative anesthesia Sufentanil mcg/kg Alfentanil lntraoperative anesthesia loadn'l9 dose Maintenance infusion IVIVIVIV 8-lOOmcg/kg mcg/kg/min Remifentanil lntraoperative anesthesia Loading dose Maintenance infusion Postoperative analgesia/sedation IVIVIVIVIVIV 1.0 mcg/kg o.5-20 mcg/kg/min mcg/kg/min

ANTAGONISTASOPIOIDESANTAGONISTASOPIOIDES NALOXONA Es un antagonista puro del receptor opioide. La dosis inicial recomendada de naloxona oscilaba entre 0,4 y 0,8 mg. El iniciode acción de la naloxona intravenosa es rápido ( 1 a 2 minutos) y su semivida y duración del efecto son cortos, en torno a 30 y 60 minutos. Si no se dispone de un acceso intravenoso, la naloxona se puede administrar por vía intratraqueal, a las mismas dosis que se dan por vía intravenosa. Algunos mecanism os producen un aumento de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca y otras alteraciones hemodinámicas relevantes después de revertir el efecto de los opioides con naloxona. Estos mecanismos incluyen dolor, despertar rápido y activación simpática. La naloxona, aunque es activa en los receptores mu, delta y kappa, tiene más afinidad por los receptores mu 2, que median los efectos más potentes de los opioides, como la depresión respiratoria y la analgesia.

USO DEL OPIOIDE A NIVEL ESPINAL En los últimos 40 años, tras el descubrimiento de los receptores opioides medulares, la práctica clínica ha conllevado el uso de opioides espinales con el propósito de producir una intensa analgesia metamérica. La liposolubilidad es inversamente proporcional a su selectividad medular, siendo esta mayor para el fármaco más hidrosoluble, la morfina. En general, los opioides lipofílicos producen una analgesia de corta duración (1-4 h), que los hace útiles para el control del dolor postoperatorio inmediato. Sin embargo, la morfina produce una intensa analgesia de hasta 24 h, con dosis de tan solo mcg. La biodisponibilidad de un opioide tras su administración perimedular se referirá a la capacidad de distribución de dicha sustancia desde su lugar de entrada hasta su punto de acción o biofase medular. Este ultimo reside en el asta posterior de la sustancia gris de la medula espinal (laminas I, II), que esta rodeada de un manto de sustancia blanca. Por lo tanto un fármaco administrado vía epidural deberá atravesar ademas del contenido del propio espacio epidural, las meninges, el liquido cefalorraquídeo y la sustancia blanca.

La grasa epidural por sus propiedades lipofilicas se comporta como un deposito de fármacos liposolubles, que produciría una liberación prolongada y sostenida de los mismos. El fentanilo y alfentanilo se acumulan 32 y 20 veces mas que la morfina respectivamente, por lo que estan disponibles en menor cantidad para alcanzar su biofase medular. La principal causa de extensión de un fármaco en el LCR es el propio movimiento del LCR. Las diferencias entre los fármacos de este mismo grupo acontecen por los diferentes porcentajes de aclaramiento de dichos opioides del LCR. Debido a su selectividad medular la dosis empleada epidural es mucho menor que la parenteral (1/5-1/10), con un maximo recomendado diario de 10 mg. Un fármaco depositado intratecal realiza, simultáneamente un desplazamiento cefálico en el LCR, una difusión medular uniéndose a receptores no específicos en la sustancia blanca así como específicos en la sustancia gris y un aclaramiento hacia el espacio epidural, fijándose a la grasa de dicho espacio, redistribuyéndose hacia el plasma por receptación vascular desde estos dos últimos compartimentos.

Los opioides lipofilicos como fentanilo y sufentanilo, atraviesan rápidamente la barrera meníngea, sufren un importante secuestro en la grasa epidural y una gran receptación vascular y se unen por igual a los receptores de la sustancia blanca y gris medular. Clínicamente esto redunda en un tiempo de latencia corto, una difusión rostral limitada y por lo tanto una banda analgésica espinal circunscrita al lugar de inyección, una duración de acción corta y la posibilidad de producir depresión respiratoria precoz debido a su difusión sanguínea. Los opioides hidrofilicos como morfina, atraviesan mas lentamente las meninges, se unen en menor medida a la grasa epidural y de manera mas fuerte a los receptores específicos de la sustancia gris, sufren una reabsorción plasmática lenta, manteniendo concentraciones mayores y por mas tiempo en el LCR. Esto conlleva un inicio de acción lento, una extensión analgésica espinal muy amplia y de mayor duración junto con una posibilidad de depresión respiratoria tardía.

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