Hipnoticos y Sedantes NO5B Catedra de Quimica Farmaceutica II Facultad de Farmacia Hipnoticos y Sedantes NO5B Dra. Q.F. Georgina Sánchez P Magíster en Ciencias Farmacéuticas

Hipnóticos y Sedantes BENZODIAZEPINICOS: Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach

Se sabe que la mayoría de los receptores GABA están formados por subunidades, constituyendo una proteina oligomérica compuesta por 5 unidades. Se ha sugerido la existencia de subtipos de receptores benzodiazepinicos en funcion de la subunidad: Receptores de benzodiazepinas 1 (ω1) son los que contienen la subunidad α1. • Receptores de benzodiazepinas 2(ω2) son los que contienen las subunidades α1, α3 o α5 En resumen, los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas están mediados por la activación de subtipos de receptores tipo A del GABA, requiriéndose la activación de receptores que contengan la subunidad α1 para conseguir el efecto sedante, mientras que la acción ansiolítica estará mediada por receptores que contengan la subunidad α2, pero no por receptores que contengan la subunidad 3.

Hipnóticos y Sedantes BENZODIAZEPINICOS NO5B A CLASIFICACIÓN A.-1,4 BENZODIAZEPINA CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam TRIASOLO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam OXAZINO: Ketasolam IMIDAZO: Midazolam, Loprazolam OXAZO: Oxazolam, Cloxazolam B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam

Hipnóticos y Sedantes DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO2 , Cl, etc Actividad biológica  con halógenos (F, Cl) en posición 2', pero  considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'.

Hipnóticos y Sedantes DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3  pérdida de la actividad.

Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla. Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido

Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad. Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)

Hipnóticos y Sedantes CAMBIOS ISOSTERICOS Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam

Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto: Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM LOPRAZOLAM

Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: ANILLO IMIDAZÓLICO Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2 MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3

Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: 2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: s-triazolo-BZD: Estazolam Alprazolam, Triasolam. AUMENTA POTENCIA Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico

Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS  t de latencia  Oxacino derivados: Ketazolam)  Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

Hipnóticos y Sedantes MECANISMOS DE ACCIÓN Facilitan transmisión GABAergica PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Bien absorbidos desde el tracto GI: Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs) Alprazolam 80% absorción Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa. El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV

Hipnóticos y Sedantes PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont) Alta unión a proteínas plasmáticas Metabolismo hepático extenso Generación de metabolitos activos y de larga vida media REACCIONES METABÓLICAS: oxidaciones (hidroxilación de la posición 3), desalquilación de la posición 1, Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal Prodrogas, pérdida del anillo adicional.

DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA Hipnóticos y Sedantes DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA METABOLITO ALPRAZOLAM - alprazolam desmetil alprazolam 4-hidroxi-alprazolam CLORAZEPATO (5-30 hrs) Desmetildiazepam (61 hrs) CLORAZEPATO Desmetildiazepam TRIASOLAM (3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs) KETAZOLAM Diazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs) N-desmetilketazolam, 3hidroxi-diazepam MIDAZOLAM (1,2-2,3hrs) -hidroxi-midazolam 4-hidroxi-midazolam LORAZEPAM (15hrs) Glucuronido por OH en posición 3