J.M. Udías, J.L. Herraiz, J.J. Vaquero FORMULACIÓN DE MODELOS DINÁMICOS DE DISTRIBUCIÓN TEMPORAL DE FÁRMACOS EN ANIMALES DE LABORATORIO Y CONTRASTACIÓN CON DATOS PET ELENA HERRANZ MUELAS Departamento de Física Atómica, Molecular y Nuclear. Universidad Complutense de Madrid. Trabajo dirigido por: J.M. Udías, J.L. Herraiz, J.J. Vaquero

Introducción Tomografía por Emisión de Positrones Técnica no invasiva de imagen molecular in vivo. Imagen funcional Radiotrazadores marcados con emisores de positrones Detección de 2 fotones gamma de 511 keV colineales y antiparalelos

Adquisiciones estáticas Introducción Adquisiciones estáticas Adquisiciones dinámicas Secuencia de adquisiciones contiguas (frames) Cada frame se reconstruye de forma independiente Imágenes más ruidosas pero conservan la información temporal Regiones de Interés (ROIs) sobre la imagen: Curvas Actividad-Tiempo (TAC) Modelos cinéticos Imagen de la distribución del trazador después de un tiempo de captación

Introducción Factores que influyen en la cuantificación de imágenes PET Método de reconstrucción Directos o analíticos: Filtered Back Projection (FBP) Método tradicional para estudios dinámicos: algoritmo rápido, resultados cuantitativos fiables Calidad de imagen pobre y baja relación señal-ruido Estadístico-Iterativos: Ordered Subset Expectation Maximization (OSEM) Proporciona mejor resolución y relación señal-ruido que FBP Su capacidad cuantitativa está puesta en duda Su aplicación en estudios PET dinámicos es todavía limitada

Objetivos Comprobar mediante simulaciones (entorno controlado) las propiedades cuantitativas de un escáner microPET avanzado (SUINSA/ARGUS) en función del método de reconstrucción empleado 2) Estimar los parámetros de modelos cinéticos a partir de imágenes simuladas y reconstruidas con distintos métodos. Determinar las diferencias y estimar su incertidumbre 3) Aplicación a un caso real: cuantificación de la función renal de un ratón pequeño

Estructura del trabajo 1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción 2ª PARTE: Determinación de las constantes de transferencia de los modelos cinéticos 3ª PARTE: Cuantificación de la función renal de un ratón pequeño

Materiales y métodos PeneloPET SIMULADOR ESCÁNER SIMULADO SUINSA ARGUS / GE eXplore Vista RECONSTRUCCIÓN ALGORITMOS PARÁMETROS CORRECIONES RANDOMS SCATTER 3D-OSEM 1iteración 25 subsets NO 2D-OSEM 2 iteraciones 16 subsets FBP Filtro Hanning (frecuencia 0.5) SIMULACIONES TIPO DE ADQUISICION DINÁMICA (20 FRAMES) RADIOISÓTOPO 18F VENTANA DE COINCIDENCIA 400-700 keV TIEMPO SIMULADO 60s / frame 5s / frame Nº DE CUENTAS TOTALES POR FRAME 9.500.000 800.000 ACTIVIDAD TOTAL alrededor de 290 µCi % TRUES 81 % RANDOMS 4 % SCATTER 8

Generación de imágenes PET dinámicas mediante simulaciones Modelo Simulado con PeneloPET: QC-NEMA C(t) k1 k2 Cilindro HOT Cilindro COLD Zona Uniforme: Tiempo (s)

Cuantificación: Simulaciones 60s HOT COLD Desviación respecto al valor teórico OSEM 3D: 3% OSEM 2D: 2% FBP: 2% Desviación respecto al valor teórico OSEM 3D: 25-75% OSEM 2D: 25-75% FBP: 17-40% OSEM 3D: 12% OSEM 2D: 8% FBP: 8%

Cuantificación Nivel de ruido: Con la apropiada elección del tamaño de la ROI los tres métodos de reconstrucción reproducen adecuadamente los datos simulados Número de iteraciones: 1 iteracion 25 subiteraciones Coincidencias aleatorias y dispersadas: No afectan en estas adquisiciones

Conclusiones (I) Los tres métodos de reconstrucción estudiados proporcionan resultados cuantitativos válidos en regiones calientes o de elevada actividad con un error máximo del 9% (dado por FBP) en adquisiciones de poca estadística La cuantificación de regiones inferiores a 4 µCi/ml se desvía respecto al valor real de forma considerable. Estos errores han de ser tenidos en cuenta al analizar los resultados cuantitativos que se obtengan de esas zonas Por encima de 5 µCi/ml el error de los tres métodos es similar. Esto indica que se podrían cuantificar regiones de relativa baja actividad, de forma aceptable con los tres métodos de reconstrucción

Estructura del trabajo 1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción: FBP, OSEM (2D-3D) 2ª PARTE: Determinación de las constantes de transferencia de los modelos cinéticos 3ª PARTE: Cuantificación de la función renal de un ratón pequeño

Determinación de las constantes cinéticas Modelos a ajustar: HOT COLD Determinación de parámetros: Algoritmo genético Entrada: tiempo, concentración de actividad en cada cilindro y su error Función a minimizar: Salida: k1, k2 Determinación de la incertidumbre de k1 y k2: - Elipse de confianza a partir del test χ2 - Bootstrapping: subconjuntos de la muestra original

Determinación de las constantes cinéticas Relación entre el rango de tiempos del estudio y las constantes cinéticas HOT Param. (min-1) Media (min-1) Desv. (min-1) Desv. Valor Teórico (%) k1 (0.01) 8.8E-03 7E-04 13 k2 (0.05) 5,02E-02 2.0E-03 0.4 Param (min-1) Media (min-1) Desv. Desv. Valor Teórico (%) k1 4.9E-02 3.8E-02 79 k2 6.59E-02 1.4E-03 20

Determinación de las constantes cinéticas: Simulaciones 60s Efecto de los errores de cuantificación en las constantes cinéticas deducidas COLD k1=0.05 min-1, k2=0.01 min-1 Ajuste considerando sólo errores estadísticos Ajuste considerando además errores de cuantificación Parametro V. teórico (min-1) V. ajuste Desv. Valor teórico (%) C2/dof 3D-OSEM k1 5.00E-02 4.85E-02 3.0 29 k2 1.00E-02 9.5E-03 -5.3 2D-OSEM 5.44E-02 0.8 18 1.24E-02 19 FBP 5.20E-02 4 3 1.11E-02 9 Parametro V. teórico (min-1) V. ajuste Desv. Valor teórico (%) C2/dof 3D-OSEM k1 5.00E-02 (4.99±0.07)E-02 -0.2 0.67 k2 1.00E-02 (1.01±0.04)E-02 1 2D-OSEM (5.01 ± 0.04)E-02 0.2 0.88 1.000E-02 (1.001 ± 0.015)E-02 0.1 FBP (5.08 ± 0.09)E-02 1.6 0.5 (1.04 ±0.05) E-02 4 k1=4.85E-02 min-1 k2=9.5E-03 min-1 k1=4.99E-02 min-1 k2=1.01E-02 min-1

Determinación de las constantes cinéticas: Error en los parámetros Elipse de confianza Indica bajo una cierta probabilidad la incertidumbre de los parámetros 90% de confianza: χ2 = 1.3 (por grado de libertad, 34 grados de libertad) . Bootstrapping : Intervalo de confianza basado en t Student media ± 90% de confianza y n=8

Determinación de las constantes cinéticas. Simulaciones de 60s k deducido/ k verdadero Elipse de confianza Bootstrapping

Determinación de las constantes cinéticas. Simulaciones de 5s k deducido/ k verdadero Bootstrapping Elipse de confianza

Conclusiones (II) El mejor valor de las constantes cinéticas y la estimación más consistente de su incertidumbre se obtienen de las imágenes reconstruidas con 3D-OSEM El algoritmo de reconstrucción 3D-OSEM no es inferior que FBP en la estimación cuantitativa de los parámetros de un modelo cinético Es posible estimar las constantes cinéticas con precisión mejor que el 10%

Estructura del trabajo 1ª PARTE: Estudio de la fiabilidad cuantitativa de varios métodos de reconstrucción: FBP, OSEM (2D-3D) 2ª PARTE: Determinación de las constantes de transferencia de los modelos cinéticos 3ª PARTE: Cuantificación de la función renal de un ratón pequeño

Cuantificación de la función de entrada de un modelo cinético a partir de imágenes PET Modelos matemáticos que describen la relación entre los datos medidos en la imagen PET y los parámetros fisiológicos que influyen en la fijación y metabolismo del trazador Modelo de la excreción urinaria de FDG k1 k2 C1(t) C2(t) C3(t) Sangre Riñón Vejiga C1(t): concentración de actividad en sangre, función de entrada C2(t) y C3(t): concentraciones de actividad en riñón y vejiga CR(t): concentración de actividad en el riñón medido sobre la imagen k1 y k2: ctes. de transferencia. Fracción de radiotrazador que abandona el compartimento por unidad de tiempo f: fracción de actividad medida que procede de la sangre

Determinación de la concentración de actividad en sangre Adquisición: Ratón 33g, 750uCi. 37 frames Método tradicional (Humanos): Cateterismo seguido de muestreo sanguíneo. Procedimiento invasivo No siempre posible en animales pequeños Método alternativo: Regiones de Interés (ROIs) Problemas: - Pequeño tamaño de los órganos Extremadamente difícil en ratones - Movimiento del corazón

Determinación de la concentración de actividad en sangre

Determinación de la concentración de actividad en sangre FBP 3D-OSEM CAVIDAD VI MIOCARDIO MIOCARDI0 Sangre=Ventrículo Izquierdo - *Miocardio  = 0.3

Determinación de la concentración de actividad en sangre 1) ROIs en el corazón 3D-OSEM 3D-OSEM 2) ROIs en vena cava 3D-OSEM FBP FBP

Obtención de los parámetros del modelo 3D-OSEM FBP

Obtención de los parámetros del modelo 3D-OSEM FBP   k1 (s-1) k2 (s-1) f X2/dof 3D-OSEM 0.119±0.018 0.118±0.006 0.034±0.005 0.8 FBP 0.158 0.161 0.061 1.8

Conclusiones (III) La buena resolución y alta sensibilidad alcanzadas con el escáner SUINSA ARGUS junto con el software de reconstrucción 3D-OSEM empleados, permite cuantificar y estimar de forma no invasiva la función de entrada sanguínea a partir de ROIs trazadas en el corazón. A partir de esta función de entrada sanguínea es posible obtener los parámetros de un modelo cinético. La pobre resolución del método de reconstrucción FBP no permite obtener funciones de entrada a partir de ROIs en el corazón.

Conclusiones generales El método de reconstrucción 3D-OSEM se muestra más preciso y exacto que FBP. Los parámetros de los modelos puedan estimarse de manera correcta y con incertidumbres inferiores al 10%, incluso con adquisiciones breves, de 5 segundos. La estimación mediante las elipses de error basadas en el test χ2 proporcionan bandas de error razonables para los parámetros. En un caso real, el método de 3D-OSEM, por su mejor resolución, permite resolver estructuras más pequeñas que las que se obtienen con FBP y por tanto obtener a partir de la cavidad ventricular izquierda, por primera vez, la función de entrada en pequeños ratones, lo que resulta en una mejor determinación de los parámetros de modelos cinéticos. Parte de los resultados que se muestran en este trabajo han sido presentados en el congreso de la European Society for Molecular Imaging, 4th European Molecular Imaging Meeting, Barcelona (27-30 Mayo)