Antiagregantes plaquetarios en el paciente quirúrgico: Actualización Purificación Matute Carmen Gomar

Agentes antiagregantes Fármacos de diverso origen cuyos efectos profilácticos y terapeúticos incluyen Prevención de la trombosis arterial Tratamiento de la trombosis arterial

Indicaciones antiagregación

Indicaciones antiagregación Neurología: Fase aguda AVC Prevención secundaria del AVC Cardiología: IAM Síndrome coronario agudo ATP coronaria percutánea Stents coronarios AC x FA Pacientes operados de cirugía cardiaca Algunos pacientes con valvulopatía Otras Prótesis valvulares Estenosis carotídea embólica Endarterectomía carotídea Arteriopatía periférica Stents vasculares Ac antifosfolípidos Prevención primaria en pacientes con riesgo cardiovascular

European Journal of Anaesthesiology 2009, 26:181–187

Clopidogrel actúa en los Antiagregantes AAS inhibe la producción tromboxano Inhibición COX1 Clopidogrel actúa en los receptores ADP Inhiben el proceso de la trombosis Activación plaquetaria Adhesión plaquetaria Agregación plaquetaria De forma irreversible  Riesgo de hemorragia

Puntos de atención Las indicaciones se actualizan continuamente Es frecuente la doble antiagregación (AAS, clopidogrel) Neurología Stents La respuesta a la antiagregación presenta gran variación interindividual Las decisiones del manejo perioperatorio son muy empíricas y peligrosas porque el riesgo de antiagregación inadecuada es elevado

R antiagregación: variación interindividual Existen pacientes con resistencia 40% pacientes con AAS 4-30% pacientes con clopidogrel Polimorfismo genético Factores que modifican su acción Tabaquismo  Ingesta de alcohol Ejercicio físico  Ajo (med naturista) Hiperlipidemia  Hiperglicemia Fármacos : inhibidores bomba protones Cumplimiento por el paciente ¿¿¿Doble antiagregación??? Gurbel PA et al. J Interv Cardiol 2006; 19: 439-48 Honkey GJ, Eikelboom. Lancet 2006; 367: 606-17 Jaremo P. J Intern Med 2002:252-253 Wiviott SD. Circulation 2004; 109: 3064-7

Antiagregantes , resistencia y eficacia Existen pacientes con resistencia Polimorfismo genético AAS 20-40% Es dificil establecer un punto de corte Clopidogrel 4-30% No existe un método estándar validado para medir eficacia de clopidogrel y/ AAS Honkey GJ, Eikelboom. Lancet 2006; 367: 606-17 Jaremo P. J Intern Med 2002:252-253 Wiviott SD. Circulation 2004; 109: 3064-7 Gurbel PA et al. J Interv Cardiol 2006; 19: 439-48

Control y monitorización antiagregación Laboratorio Test de agregometría óptica Cabecera paciente PFA 100: capacidad adhesiva Verify  RPAF (rapid platelet function assay) Tromboelastograma (TEG) No indica el estado de antiagregación TEG PM (platelet mapping) ¡Ninguno de los test tiene correlación con la hemorragia intraoperatoria! Agarwal S et al. Anesthesiology 2006; 105:676-83 Sambola A et al. Platelets 2004 Nov;15(7):439-46 Collyer TC et al. Br J Anaesth 2009; 102(4): 492-8 Serebruany VL, et al. J Am Coll Cardiol 2005;45;246-51 Gurbel PA et al. J Interv Cardiol 2006; 19: 439-48

Gurbel PA et al. J Interv Cardiol 2006; 19: 439-48 TEG PM  Agregometría óptica Tromboelastografía VerifyNow Gurbel PA et al. J Interv Cardiol 2006; 19: 439-48

Período perioperatorio RIESGO HEMORRÁGICO VS RIESGO TROMBÓTICO

Período perioperatorio: Riesgo hemorrágico Importancia hemorragia Tipo de cirugía Estado de antiagregación El cese del efecto antiagregante es un factor de riesgo independiente de mortalidad cardiaca y hemorragia perioperatoria ¿¿¿¿neurológica???? Burger et al. J Intern Med 2005; 257: 399-414 Collet JP elt al. Circulation 2004;110:2361-2367

Suspender clopidogrel 7-10 días antes cirugía Sustitución por AAS J Intern Med 2005 May;257(5):399-414 Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention - cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation - review and meta-analysis. Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, Rücker G. OBJECTIVES: Low-dose aspirin given for secondary prevention of cardiovascular disease is frequently withdrawn prior to surgical or diagnostic procedures to reduce bleeding complications. This may expose patients to increased cardiovascular morbidity and mortality. Aim of the study was to review and quantify cardiovascular risks because of periprocedural aspirin withdrawal and bleeding risks with the continuation of aspirin. METHODS: We screened MEDLINE (January 1970-October 2004) with additional manual cross-referencing for clinical studies, surveys on the opinions of doctors and guidelines. RESULTS: Studies reporting the relative risk of acute cardiovascular events after aspirin withdrawal when compared with its continuation were not found. However, retrospective investigations revealed that aspirin withdrawal precedes up to 10.2% of acute cardiovascular syndromes. The time interval between discontinuation and acute cerebral events was 14.3 +/- 11.3 days, 8.5 +/- 3.6 days for acute coronary syndromes, and 25.8 +/- 18.1 days for acute peripheral arterial syndromes (P < 0.02 versus acute coronary syndromes). On aspirin-related bleeding risks, we obtained 41 (12 observational retrospective, 19 observational prospective, 10 randomized) studies, reporting on 49 590 patients (14 981 on aspirin). Baseline frequency of bleeding complications varied between 0 (skin lesion excision, cataract surgery) and 75% (transrectal prostate biopsy). Whilst aspirin increased the rate of bleeding complications by factor 1.5 (median, interquartile range: 1.0-2.5), it did not lead to a higher level of the severity of bleeding complications (exception: intracranial surgery, and possibly transurethral prostatectomy). Surveys amongst doctors on the management of this problem demonstrate wide variations. Available guidelines are scarce and in part contradictory. CONCLUSIONS: Only if low-dose aspirin may cause bleeding risks with increased mortality or sequels comparable with the observed cardiovascular risks after aspirin withdrawal, it should be discontinued prior to an intended operation or procedure. Controlled clinical studies are urgently needed. ¿¿CLOPIDOGREL?? Suspender clopidogrel 7-10 días antes cirugía Sustitución por AAS Excepción: drug eluting stents

Impact of Prior Use or Recent Withdrawal of Oral Circulation. 2004 Oct 19;110(16):2361-7 Impact of Prior Use or Recent Withdrawal of Oral Antiplatelet Agents on Acute Coronary Syndromes J.P. Collet, MD, PhD; G. Montalescot, MD, PhD; B. Blanchet, MD; M.L. Tanguy, MD;J.L. Golmard, MD, PhD; R. Choussat, MD; F. Beygui, MD; L. Payot, MD; N. Vignolles, BSc;J.P. Metzger, MD; D. Thomas, MD BACKGROUND: Oral antiplatelet agents (OAAs) can prevent further vascular events in cardiovascular disease. How prior use or recent discontinuation of OAA affects clinical presentation of acute coronary syndromes (ACS) and clinical outcomes (death, myocardial infarction [MI]) is unclear. METHODS AND RESULTS: We studied and followed up for up to 30 days a cohort of 1358 consecutive patients admitted for a suspected ACS; of these, 930 were nonusers, 355 were prior users of OAA, and 73 had recently withdrawn OAA. Nonusers were at lower risk, more frequently presented with ST-elevation MI on admission, and more frequently had Q-wave MI at discharge than prior users (36.6% versus 17.5%, P<0.001; and 47.8% versus 28.2%, P<0.001, respectively). However, there was no difference regarding the incidence of death or MI at 30 days between nonusers and prior users (10.3% versus 12.4%, P=NS). In addition, prior users experienced more major bleeds within 30 days compared with nonusers (3.4% versus 1.4%, respectively; P=0.04). Recent withdrawers were admitted on average 11.9+/-0.8 days after OAA withdrawal. Interruption was primarily a physician decision for scheduled surgery (n=47 of 73). Despite a similar cardiovascular risk profile, recent withdrawers had higher 30-day rates of death or MI (21.9% versus 12.4%, P=0.04) and bleedings (13.7% versus 5.9%, P=0.03) than prior users. After multivariate analysis, OAA withdrawal was found to be an independent predictor of both mortality and bleedings at 30 days. CONCLUSIONS: Among ACS patients, prior users represent a higher-risk population and present more frequently with non-ST-elevation ACS than nonusers. Although patients with a recent interruption of OAA resemble those chronically treated by OAA, they display worse clinical outcomes.

Período perioperatorio RIESGO HEMORRÁGICO VS RIESGO TROMBÓTICO Período perioperatorio Pacientes con antiagregantes programados para cirugía electiva Pacientes con stents coronarios Pacientes antiagregados y anestesia neuroaxial Pacientes antiagregados y cirugía de urgencia

Llau et al 2009

Cir. programada, riesgo hemorrágico alto Posibilidad de hemorragia en compartimientos no expandibles. Neurocirugía, cirugía de columna, oftalmológica de cámara posterior Riesgo trombótico Elevado Moderado < 6 semanas IAM, cirugía de revascularización coronaria, stents convencionales, AVC< 6 meses <12 meses de stents recubiertos 6-24 semanas después de IAM, cirugía de revascularización coronaria,stents convencionales, AVC ( 6-12 meses si complicaciones, diabetes o FEVI< 20% Retrasar si cirugía no absolutamente necesaria Cirugía no diferible Retirar clopidogrel Mantener AAS Si el riesgo trombótico es bajo (CVC y neurológico) Retirar clopidogrel (10 días) Retirar AAS (7 días)

Cir. programada, riesgo hemorrágico moderado Generalmente necesidad de transfusión, Cirugía cardiaca, mayor ortopédica, visceral, ORL,urología o cirugía reconstructiva Riesgo trombótico Elevado Moderado < 6 semanas IAM, cirugía de revascularización coronaria, stents convencionales, AVC< 6 meses <12 meses de stents recubiertos 6-24 semanas después de IAM, cirugía de revascularización coronaria,stents convencionales, AVC ( 6-12 meses si complicaciones, diabetes o FEVI< 20% Retrasar si cirugía no absolutamente necesaria Cirugía no diferible Retirar clopidogrel (3-5 díaas) Mantener AAS Si el riesgo trombótico es moderado Mantener AAS hasta el día previo cirugía (7 días) Retirar clopidogrel y sustituír por AAS(10 días) Administrar AAS en las 1ªs 24 h

Riesgo trombótico elevado Cir. programada, riesgo hemorrágico bajo No necesidad de transfusión habitual Cirugía plástica/general/ortopédica menor biopsias, extracciones dentarias, cirugía ocular en cámara anterior Riesgo trombótico elevado < 6 semanas IAM, cir ugía de revascularización coronaria, stents convencionales, AVC< 6 meses <12 meses de stents recubiertos Retrasar si cirugía no absolutamente necesaria Cirugía no diferible y riesgo trombótico elevado Retirar clopidogrel Mantener AAS Si doble antiagregación Retirar clopidogrel (5 días)

Tratamiento antiagregante Aspirina de por vida Pacientes con Stents coronarios Recomendaciones de la ACC/AHA, European Society of Cardiology Stents convencionales (bare metal) Stents recubiertos (drug eluting stents) La implantación del stent causa un traumatismo en la pared del vaso  Tratamiento antiagregante Aspirina de por vida Tienopiridinas: clopidogrel 75 mg/día   Convencionales Recubiertos (6 semanas) (12 meses)

Esencial la evaluación del riesgo cardiovascular perioperatorio Pacientes sometidos a cirugía portadores de stent, suspensión de antiagregantes  morbimortalidad perioperatoria Trombosis stent IAM Muerte Lancet, feb 2007 Esencial la evaluación del riesgo cardiovascular perioperatorio

Implantación stent un año antes La antiagregación fue o no suspendida 103 pacientes Implantación stent un año antes La antiagregación fue o no suspendida El riesgo fue mayor en los 35 primeros días

Recomendación: Doble antiagregación: continuar con AAS, excepto en cirugía de riesgo de hemorragia: intracraneal, raquis, próstata El riesgo de trombosis persiste en el postoperatorio incluso si no se retira No hay evidencias de que tratamientos “puente” (HBPM) sean eficaces

Stents y cirugía (<6 semanas/12 meses) Cirugía de bajo riesgo hemorrágico: Mantener el doble tratamiento hasta el día anterior cirugía Riesgo hemorrágico moderado Continuar AAS Stop clopidogrel 3-5 días antes cirugía Riesgo hemorrágico elevado Stop AAS y clopidogrel 5 días antes cirugía En los stents recubiertos no existen guías precisas de actuación El paciente debe estar informado de los riesgos    “Terapia puente”: Infusión de tirofiban Heparina sódica iv

Stents y cirugía prevista no diferible Prótesis de cadera, rodilla, columna, neoplasias… Stent convencional No stent recubierto 1.-European Society of Cardiology (ESC).Task force for percutaneous coronary interventions. Europ Heart J 2005;26: 804-847 2.-ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery. JACC 2007; 50(17): 161-241 (Recomendación IIa/ evidencia C)

syndromes: when does the risk outweigh the benefit? Optimizing long-term dual aspirin/clopidogrel therapy in acute coronary syndromes: when does the risk outweigh the benefit? Collet JP, Montalescot G Int J Cardiol. 2009 Mar 20;133(1):8-17. Most guidelines recommend indefinite use of aspirin in patients at increased atherothrombotic risk. Dual antiplatelet therapy (aspirin/clopidogrel) is significantly more effective than aspirin monotherapy in reducing cardiovascular risk in a number of patient populations. As a result, dual therapy is recommended in many patient groups, including those with acute coronary syndromes and those who have undergone percutaneous coronary intervention. The recommended duration of clopidogrel/aspirin treatment is generally less than one year and, in some cases, as little as one month. However, there is evidence from a range of patient populations that more prolonged clopidogrel/aspirin therapy may be more effective than short-term treatment in reducing cardiovascular risk in some patients. The effects of discontinuing clopidogrel after an event-free period of one year require examination in clinical trials. Trial data are also needed to guide management of patients in whom early antiplatelet withdrawal is being considered (e.g. those who require non-cardiac surgery). This review discusses the benefits and risks of long-term dual antiplatelet therapy in a range of clinical situations.

 5 días antes cirugía stop clopidogrel Ingreso hospital Perfusión tirofibán Perfusión de heparina  6 horas antes cirugía Stop tirofibán Stop heparina Ingreso en Unidad monitorizada(ECG, troponina)  Primer día postoperatorio Comenzar clopidogrel 300 mg  Segundo día postoperatorio Dosis de mantenimiento de clopidogrel  No suspensión de AAS

Antiagregantes y técnicas neuroaxiales

Epidural> intradural> bloqueos nerviosos Antiagregantes y técnicas neuroaxiales Escasas evidencias AINES o AAS solos no existe riesgo AAS + hbpm / AAS +hep sódica: contradictorias las recomendaciones Tienopiridonas :contraindicada Tiempo ventana 10-14 días, recomendación dudosa Individualizar Inhibidores GP IIb/IIIa: Contraindicadas Riesgo de aplazar cirugía urgente ANESTESIA GENERAL Epidural> intradural> bloqueos nerviosos

Antiagregantes y cirugía de urgencia OBJETIVO  “PREVENIR Y TRATAR HEMORRAGIA” Desmopresina 0,3 mcg/kg en ttos con AAS ?? Factor VII muy dudoso Transfusión dePlaquetas: 1 unidad/5-10 kg Beneficio profiláctico discutible No resuelto Decisión transfusión : tipo cirugía

La eficacia de transfusión es Impredecible Hemorragia y transfusión La eficacia de transfusión es Impredecible Cirugía con gran riesgo de hemorragia En hemorragia severa es de gran eficacia en caso de inhibidores de GPIIb/IIIa: Abciximab, tirofiban… Guías ESA: recuento normal, disfunción plaquetaria conocida Hemorragia capilar Howar-Alpe GM et al. Br J Anesth 2007; 98:560-574 Vilahur G. J Thromb Haemost 2007; 5: 82-90

Manejo postoperatorio Reinicio antiagregación Lo antes posible (tarde) AAS (intraoperatorio, postoperatorio 300 mg i.v) Clopidogrel 75 mg: la tarde de la cirugía empieza a hacer efecto a las 36 h ??? Dosis de “carga” 300 mg Establecer un tiempo “ventana” para evitar complicaciones hemorrágicas 6-8 horas alto riesgo de trombosis y moderado/bajo de hemorragia 4 días riesgo hemorrágico elevado y moderado de trombosis Fleisher et al. ACC/AHA 2007 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Care for Noncardiac Surgery. JACC 2007; 50(17): 161-241 Smout J et al. Ann R Coll Surg Engl 2003; 85(2):97-101

Conclusiones Los antiagregantes son uno de los fármacos de más riesgo de manejo durante el período perioperatorio En pacientes que reciben clopidogrel o doble antiagregación (AAS/clopidogrel) lo recomendable es retirar clopidogrel 5-10 días antes de la cirugía y administrar AAS porque aunque aumenta el riesgo de sangrado se minimiza el riesgo de trombosis perioperatoria (CVC, vascular y neurológica) En pacientes con stents recubiertos prevalece y es mayor el riesgo de trombosis sobre el riesgo hemorrágico. Si la cirugía es imprescindible, proporcionar la máxima protección (AAS, anticoagulantes y protocolos) Tratar las situaciones complejas de forma individualizada y con enfoque multidisciplinar: anestesiólogo, cardiólogo, hematólogo y cirujano En situaciones emergentes valorar el riesgo hemorrágico antes de administrar plaquetas

Nos preocupamos…. Heparina Na iv. intraoperatoria Endarterectomía carotídea bajo doble antiagregación Suspensión clopidogrel 5 días antes Mantenimiento dosis habituales de AAS Postoperatorio Reversión con protamina 300 mg iv de AAS en URPA Reinicio 75 mg clopidogrel la tarde de la intervención By-pass periféricos bajo simple antiagregación Suspensión clopidogrel 5 días antes Mantenimiento dosis habituales de AAS Reinicio misma tarde y HBPM Anestesia regional Angioplastia preferentemente clopidogrel o doble Se mantiene clopidogrel y/AAS anestesia local+ sedación Cirugía abierta de aorta y Endoprotésis bajo simple antiagregación Suspensión clopidogrel 5 días antes Mantenimiento dosis habituales de AAS Misma tarde y HBPM Reinicio clopidogrel día siguiente Anestesia regional con catéter postoperatorio ( Retirada en URPA en endoprotésis)

Visita preoperatoria. Dra. Roux Actualizamos…. Visita preoperatoria. Dra. Roux Protocolos de anticoagulación y antiagregación del Servicio de Anestesia Dras. Luis y Monsalve Hemostasia . Dra. Basora

¡¡!! Queremos investigar… Estudio europeo stents ( Prof. Lehot) Coordinadora Dra. Fita (Dres. Merino, Herviás, Molina) Pacientes portadores de stent (antiagregados) y cirugía Incidencia de re-infarto Control de troponinas (pre, 24 h postcirugía) Beca FISS (investigador principal Dra. Ruiz) Pacientes con fracturas de femur y antiagregados con clopidogrel Estado de antiagregación (óptimo/subóptimo) Test agregometría/ Verify Now Tiempo de recuperación funcionalismo plaquetario ¡¡!!

¡GRACIAS!