Aspectos Regulatorios de los productos biológicos/biotecnológicos Lic. Lucas Marletta, Gerente de Control y Garantía de Calidad Roche Argentina

El Desafío de la Manufactura de Proteínas Tamaño molecular y estructura 3-D Aspirina Interferon- Anticuerrpo molecula de IgG Fuente: M. Clark, http://www-immuno. path. cam.ac.uk/~mrc7/

Productos Biológicos Complejidad intrínseca Estructura Tamaño Eritro- poyetina Aspirina Estabilidad Modificación Glicosilación, Acilación, etc. Desnaturalización, Agregación, Degradación, Oxidación, ...

Medicamentos Biológicos / Biotecnológicos: Características (1/2) Tienen probada actividad biológica. Peso Molecular alto y una estructura molecular compleja (si se lo compara con productos resultantes de la “química fina”) Composición molecular heterogénea. Con un perfil de impurezas que depende del proceso de manufactura y con un impacto claro en la eficacia y la seguridad Muy sensibles a las condiciones físicas (temperatura, pH, medio, etc.) a la acción enzimática durante el proceso de manufactura y a los cambios de formulación Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad.

Medicamentos Biológicos / Biotecnológicos: Características (2/2) Son generados y afectados por el material biológico o genético de inicio, por el sistema de expresión, y por la microheterogenicidad celular. Sus características están definidas por los distintos pasos del proceso productivo propio, el cual a su vez define el set de pruebas de calidad de laboratorio para testear estabilidad, identidad de lotes y determinación de pureza. “El producto es el proceso” Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad. Falta o diferencia de Eficacia Efectos adversos no esperados Inmunogenicidad

Caracterización Analítica de los Productos Biológicos/Biotecnológicos El análisis físico-químico, el análisis bioquímico proteico y el análisis microbiológico y virológico contribuyen en forma importante a la caracterización de estos productos. PERO….la complejidad molecular supera muchas veces las capacidades analíticas por lo que la eficacia y seguridad de productos presuntamente similares deben ser garantizadas por un exhaustivo programa pre-clínico y clínico y una adecuada farmacovigilancia post-comercialización 1

Elaboración de Productos Biotecnológicos: Biosimilares Secuencia del gen humano AUG STOP Se clona el DNA en un vector DNA Vector ATG Stop Es la misma secuencia genética? Es el mismo vector ? Es el mismo control del proceso? Se transfiere a una célula Es el mismo proceso de fermentación? Expresión Fermentación Downstreaming Extracción Concentración Purificación Es la misma línea celular recombinante? Es el mismo protocolo de Downstreaming? e.g., bacterial or mammalian cell

Bio Similares „Genéricos“ Genericos vs. Bio similares Vencimiento de la patente Time Aprobación de genéricos posible Si son „copias identicas“ (= igual composición cuali-cuantitativa):  sólo se necesita prueba de igual calidad y de bioequivalencia  no se requieren datos clinicos Molécula pequeña „Genéricos“

Bio Similares „ Biosimilares“ (EU) Genéricos vs. Bio similares Vencimiento de la patente Time Aprobación de un Bio Similar es posible Pero: no serán„copias idénticas“ (= igual composición cuali-cuantitativa)  Debe requerirse un dossier completo de calidad, bioequivalencia, y datos apropiados preclínicos y/o clínicos, ambos en comparación al producto de referencia. Proteína Alternativa: „stand-alone“ follower (producto desarrollado con un dossier clínico completo, sin requerir comparación con producto de referencia) „ Biosimilares“ (EU)

Conceptos Claves para el Marco Regulatorio Requisitos para el dossier de calidad Necesidad de estandarizar y definir perfectamente: Bancos celulares Procesos de producción y purificación del API Proceso de producción del producto terminado Control de calidad Estabilidad. Requisitos de Comparabilidad (control de cambios dentro de un mismo fabricante) Requisitos adecuados de evidencia pre-clínica y clínica Datos pre-clínicos Datos clínicos para cada indicación Inmunogenicidad. Farmacovigilancia activa implementada

Conceptos Claves para el Marco Regulatorio Una ruta regulatoria clara que distinga el concepto de Medicamento biosimilar del genérico clásico Marco legal coherente con el aplicado a productos innovadores/de referencia Productos de referencia adecuados (experiencia y datos robustos) Requisitos de Similaridad (producto que clama ser "Bio-similar“) según guías EMEA. Caracterización analítica profunda en comparación al producto de referencia. Datos pre-clínicos, clínicos y de inmunogenicidad. Abordaje caso por caso y basado en complejidad de la molécula y diferencias con el producto de referencia. Aplicación retrospectiva de estos requerimientos, sobre productos ya en el mercado. Uso apropiado Programa de Farmacovigilancia predefinido en el registro. En el caso de productos bio-similares, la intercambiabilidad no debe ser una práctica aceptable. Denominación molecular y etiquetado específico (que permita seguimiento en el mercado)

Muchas Gracias…