Dr. Marcelo R. Regueiro Inmunología 2019 Respuesta T Dr. Marcelo R. Regueiro Inmunología 2019

Generalidades de la inmunidad innata y adaptativa

Órganos Linfáticos

maduros vírgenes con el antígeno Órganos linfáticos secundarios: el sitio de encuentro de los linfocitos maduros vírgenes con el antígeno Los antígenos presentes en el foco infeccioso llegan al nódulo linfático a través de los vasos linfáticos

En los órganos linfáticos secundarios se produce la activación de los linfocitos vírgenes.

en los órganos linfáticos secundarios Las células dendríticas son quienes presentan el antígeno a los linfocitos T vírgenes en los órganos linfáticos secundarios Captación del antígeno por las células de langerhans de la piel Las células de langerhans migran al ganglio ingresan al ganglio porlos vasos linfáticos aferentes maduras activan a los linfocitos T .

Ganglio linfático- Estructura básica

Diferencias en el reconocimiento antigénico mediado por LT y LB

Poblaciones de Linfocitos T

Interacción CPA-Linfocito T Cooperador

Interacción CPA-Linfocito T

Interacción CPA-linfocito T

Moléculas Coestimulatorias

órganos linfáticos secundarios. El linfocito T virgen y la célula dendrítica se activan recíprocamente en los órganos linfáticos secundarios. Célula T activada Célula dendrítica activada Aumento de la expresión de B7

expansión clonal por la molécula CTLA-4 Señales 1 y 2 en la activación del linfocito T virgen y control de la expansión clonal por la molécula CTLA-4 El entrecruzamiento de CD28 origina la segunda señal de activación para el linfocito T virgen e induce la expresión de CTLA-4. CTLA-4 se une a B7 con mayor afinidad que CD28 originándose una señal inhibitoria para la célula T.

La unión IL-2/RIL-2 dispara una señal en la célula T Las células T no-activadas sólo expresan el receptor IL-2 de baja afinidad (cadena y y P del RIL-2 ) T cell - RIL-2 de baja afinidad Tl-2R« ^ \ Las T activadas expresan RIL-2 de alta afinidad (cadenas a,y y P) y secretan IL-2 La unión IL-2/RIL-2 dispara una señal en la célula T IL-2 induce la proliferación de la célula T

Las células T vírgenes ingresan al ganglio a través de las HEV. Expansión clonal: una célula T naive activada producirá, en el término de 5-8 días, una progenia aproximada de 10.000 células hijas (14-20 divisiones celulares) Las células T vírgenes ingresan al ganglio a través de las HEV. o y/ Las células T específicas para el Ag proliferan y se diferencian a células T efectoras. Las células T que el ganglio.

Ausencia de coestimulación e inducción de anergia clonal

Interacción LT-CPA- Ejemplos de moléculas intervinientes

Respuesta T- Introducción

Respuesta T

Respuesta T

Visión “clásica” de la respuesta T- Perfiles Th1 y Th2

Funciones mediadas por las células Th1: inmunidad frente a microorganismos intravesiculares y virus. Autoinmunidad Macrófago activado Inmunidad frente a microorganismos intravesciculares Inmunidad frente a infecciones virales

Los linfocitos TH1 activan macrófagos infectados con bacterias que proliferan en sus vesículas intracelulares como las micobacterias T cell activates macrophage CD Linfático aferente célula T virgen célula T efectora macrófago infectado macrófago esponjosos linfocito T granuloma Macrófago activado

Formación del GRANULOMA Remoción parcial M. tuberculosis Granuloma mycobacteria Células gigantes multinucleada epiteloide Células T Los granulomas se forman a fin de contener la infección por patógenos que no logran ser eliminados

Respuesta T- Perfil Th2

Funciones mediadas por las células Th2

Fases Temprana y Tardía de las Reacciones Alérgicas

Perfil Th17

Funciones mediadas por las células TH17: inmunidad frente a ciertas bacterias extracelulares y hongos. Autoinmunidad

Efectos proinflamatorios mediados por el perfil Th17

Perfil Tfh

Los linfocitos TFH cooperan con los linfocitos B otorgándoles la seguna señal de activación Antigen Nucleus Helper function Cytokines CD40-CD154 MHC-peptde Los linfocitos TFH activan a los linfocitos B que expresan el complejo péptido-MHC específico para que puedan diferenciarse a células productoras de anticuerpos. Núcleos Nature Reviews | Immunology

Cooperación Tfh- linfocito B

Cooperación Tfh- linfocito B

El patrón de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas cambia al activarse la célula T: ello determina su particular patrón de migración CXCR3 CCR7 CCR4 Célula T virgen Célula T efectora Receptores de quimiocinas CCR8 CCR6 Th17 CCR9 L-selectina CCR10 CCR4 l CXCR3 VLA-4 CXCR5

Colaboración de los linfocitos T CD4 en la activación

Activación de linfocitos T CD8+ citotóxicos en tejidos periféricos adhesión no específica célula T citotóxica célula blanco reconocimiento específico liberación del contenido de gránulos

9 Los linfocitos T CD8+ se diferencian a células citotóxicas LT CD8 virgen CD80/86 Célula dendrítica infectada * + Antígenos virales o bacterianos Célula dendrítica infectada ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN 2 a 10 días LT CD8 citotóxicos LT CD8 memoria *? o*? 9 LT CD8 citotóxico Síntesis de perforinas y granzimas. Secreción de contenido granular Célula infectada < de 30 min Apoptosis de célula infectada

Citotoxicidad

Respuesta T-Respuesta Citotóxica

Efecto Citotóxico

Granzimas y Perforinas

Respuesta T- Algunos escenarios posibles…

Ejemplo de integración de la respuesta inmune

Células T regulatorias Regulan la actividad de clones T autoreactivos en periferia Limitan el daño colateral de tejidos, asociado a respuestas inflamatorias intensas frente a microorganismos patogénicos y a la flora comensal Células T regulatorias naturales e inducibles

A diferencia de lo que hemos visto para el común de los linfocitos T, los linfocitos T regulatorios naturales (CD4+CD25+Foxp3+) son seleccionados por reconocer antígenos propios y recibir a través de sus TCRs una intensidad de señal alta, la cual es intermedia entre la necesaria para la selección positiva y la selección negativa. Timocito FoxP3- Selección positiva por recibir señales a través de su TCR de intensidad alta (intermedia entre las necesarias para la selección positiva y negativa) Autoantígenos T regulatorio natural CD4+CD25+Foxp3+ Existen linfocitos T autoreactivos que escapan de la selección negativa Linfocitos T capaces de reconocer antígenos foráneos Linfocitos T autoreactivos Los linfocitos Treg CD4+CD25+Foxp3+ Participan en la inducción de la tolerancia periférica

Linfocitos T regulatorios naturales e inducidos

Linfocitos T regulatorios

Plasticidad en la respuesta T CD4+: cada perfil T efector produce un patrón de citoquinas particular IL-22

Citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles. TGFp "N IL21 IL10 T Reg1 IL4 IL5 IL6 IL9 IL13 1IL17 ' IL-22 inhibe

Citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles. IL21 IL10 J IL17 * inhibe

Citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector suele inhibir la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia otros perfiles. IL4 IL5 IL6 IL9 IL13 il-22 ..................................* inhibe

Linfocitos T (γδ)- Características principales Desempeñan un papel destacado en la respuesta inmune en mucosas. Presentan un limitado repertorio de receptores. Presentan tropismo por los epitelios. Pueden reconocer a su antígeno sin que éste sea presentado por la CPA. Reconocen fosfoantígenos y producen citoquinas de distintos perfiles.

Linfocitos T (γδ)

Linfocitos T (γδ) y fosfoantígenos

Linfocitos T(γδ)

Respuesta T- Algunas citoquinas y sus funciones principales

Plasticidad en la respuesta T CD4+: citocinas y factores de transcripción involucrados en la diferenciación de los diferentes perfiles que asumen las células T CD4+. Papel protagónico de las células dendríticas

Vías de transducción de señales en LB y LT

Linfocitos T- Transducción de señales

Activación normal de linfocitos T e Inmunosupresión

Respuesta T- Breve integración

to the draining lymph node Once bacteria arrive in draining lymph node, naive Tcells are activated, proliferate, and become effector cells Lymph node 8-9 days post-infection Bacteria Effector T cells Dendritic cells sampling the mucosal airway respond rapidly to pathogen signals and migrate to draining lymph node Airway mucosa , Dendritic cells sampling the alveolar tissue do not respond rapidly to pathogen signals; mycobacteria are not rapidly transported Availability of specific cytokines will define the phenotype of the effectorT cells to the draining lymph node Lung Effector T cells migrate from the lymph node through circulation and are attracted to the lung tissue by inflammation Infected phagocyte Antigen-specific effectorT cells remain in inflammatory lesion and mediate protection 18-20 days post-infection

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos B (I) 1) Un paciente suyo presenta adenomegalias cervicales y axilares. ¿En qué le cambia el pronóstico si la biopsia informa proliferación policlonal de linfocitos B o si informa un franco predominio de un componente monoclonal? Fundamente. 2) Conteste V (verdadero) o F (falso) y justifique: “No tiene relevancia la respuesta humoral para erradicar una infección viral”

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos B (II) 3) Mencione tres “ventajas biológicas” del switching isotípico. 4) ¿A qué se denomina “citotoxicidad dependiente de anticuerpos” (ADCC)? Mencione ejemplos. 5) ¿Todos los pacientes alérgicos son atópicos? Explique. ¡En qué otros contextos pueden observarse niveles elevados de IgE plasmática?

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos B (III) 6) Un médico amigo suyo le comentó que está estudiando la presencia en un lactante de anticuerpos IgM “protectores” de origen materno. ¿Ud. qué le responde al colega? 7)¿Cuál es la importancia de la hipermutación somática durante el curso de una infección?

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos B (IV) 8) ¿Qué mecanismos humorales puede mencionar en relación con la fisiopatogenia de las glomerulopatías? Ejemplifique y explique brevemente 9) Un paciente sufre un traumatismo abdominal y debe ser esplenectomizado. ¿A la infección por qué tipo de gérmenes va a ser más susceptible? Fundamente su respuesta.

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos B (IV) 10) Las penicilinas , y los ATB betalactámicos en general, se consideran haptenos de bajo peso molecular que deben unirse a transportadores para adquirir un completo poder inmunogénico. Postule un posible mecanismo que pueda explicar la fisiopatogenia de la alergia a la penicilina que presentan algunos pacientes

Revisión- Respuesta mediad por linfocitos B (IV) 11) ¿A que se denomina “anticuerpo monoclonal”.? Mencione tres aplicaciones posibles de los mismos

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos T (I) 1) ¿Cómo se convierte la nucleoproteína del virus de la gripe en un antígeno para los linfocitos citotóxicos T CD8+? 2)¿Qué mecanismos puede poner en funcionamiento un tumor para evadir la respuesta inmune? Ejemplifique. 3) Desarrolle el concepto de “plasticidad funcional de los linfocitos T”. ¿Cuál es su trascendencia?

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos T (II) 4) ¿Qué mecanismos inmunológicos se ponen en marcha para hacer frente a un helminto intestinal? ¿Y para erradicar un parásito intracelular? Compare y fundamente. 5) Con respecto a la plasticidad funcional de los linfocitos T, ¿qué mecanismos celulares y moleculares estarían, mínimamente, involucrados en dicho proceso? Explique

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos T (III) 6) Conteste V (verdadero) o F (falso) y justifique: “En la colaboración T-B , el linfocito B y el Tfh siempre reconocen el mismo determinante antigénico”. 7) Los CTL activados presentan el receptor Fas en su membrana . Ciertas proteínas virales inducen la expresión de FasL en las membranas de las células infectadas.

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos T (IV) Prediga cuál puede ser la consecuencia de dicha interacción Fas- FasL 8)¿Qué son los “superantígenos”? ¿De qué forma actúan? Explique y mencione ejemplos. 9) Mencione ejemplos de viraje (“switching”) de la respuesta inmune de Th1 a Th2. Discuta su posible rol fisiológico.

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos T (V) 10) Las células dendríticas derivadas de la mucosa intestinal producen ácido retinoico – la forma activa de la vitamina A- estimulando en la célula T activada un patrón de asentamiento que la direccionará a la mucosa intestinal y no a la piel, por ejemplo. ¿Cómo podrían explicarse las altas tasas de infecciones gastro-intestinales observadas en el contexto de la desnutrición? Explique.

Revisión- Respuesta mediada por linfocitos T (VI) 11) Por qué se producen el IFN-α y el IFN-β antes que el IFN-γ?

Muchas Gracias por su atención