Terapia de reemplazo hormonal Posición: En CONTRA Dr. Estrada Carolina Jara Eduardo Lobo Samuel Portuguéz

Introducción Menopausia normal ocurre entre los 45-55 años de edad. Últimos años se promueve el uso de TRH. Por problemas como: Hot flashes Sequedad vaginal Osteoporosis Los estudios proponen una terapia de estrógenos conjugados equinos (0,625mg/d) y estrógenos + acetato de medroxiprogesterona (2,5mg/d).

Complicaciones Cardiovasculares

Introducción Por estudios observacionales en la década del 80 se pensó que los estrógenos tenía un efecto Cardioprotector Dos Estudios WHI y el HERS I y II no confirmaron el efecto cardioprotector y más bien se vio que había un aumento en el riesgo cardiovascular (conjugado) Además mostró aumento en TEV y AVC Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Introducción Lo más aceptado ahora es que su uso en periodos de corto plazo para tx sintomático Pero NO debe ser recetado como prevención 1ª o 2ª de EC Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Enfermedad Coronaria Efectos cardiovasculares Estrógeno: Benéficos Mejora el perfil lipídico Mejora la función endotelial (puede ocurrir en mujeres jóvenes) Mejora la sensibilidad a la insulina Adversos Aumenta Trigicéridos Efectos protrombótico (fibrinógeno, factor VII y ATIII) Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Enfermedad Coronaria: WHI (Women Health iniciative) Uso ACO + AMP….16000 mujeres Fue descontinuado 3 años antes de lo previsto debido al riesgo aumentado de CA mama, AVC, EC, TE… Por balance Riesgos/Beneficios Seguimiento de 5,3 años Beneficios: reducción riesgo de fracturas y Ca colon Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.

Enfermedad Coronaria: WHI (Women Health iniciative) TRH Combinada + AMP: Corte Global 1.24 (95% CI 1.0-1.5)* *Análisis subsecuentes riesgo estaba confinado en mujeres mayores IMC, DM,HTN,AHF, fumado, aspirina, estatina, PCR no fueron significativos + TRH Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.

Enf. Coronaria: WHI Estrógenos solos (sin oposición) Pts histerectomía No hubo diferencia en EC HR 0.95 (95% CI 0.70-1.16) Pero aumentó el riesgo de AVC 1.39 (1.10-1.77) y TE, 1.34 (0.87-2.06) P4 pueda aumentar riesgo EC Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701.

Enfermedad Coronaria: WISDOM Diseño similar al WHI N: 5692 pte, edad promedio 62.8 (+-4.8). Descontinuado, 12 meses de seguimiento Sus resultados TRH combinada vs placebo: Aumento de riesgo en EC (7 v 0, P=0.016)* Con FR Aumento TE (22 v 3, HR 7.36 (95% CI 2.20 to 24.60)) Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B, et al. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335:239

Enfermedad Coronaria: Prevención Prevención secundaria: HERS I y II: ramdonizado, ciego, placebo. N: 2763 pte. 6.8 a, E2+P4 no demostró reducir el riesgo de E2. HR 0.99 95% CI 0.84-1.14 Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280:605. 2. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49.

EC: otros factores… Momento de exposición: WHI (Pob. Mayor, Subsecuente análisis: HR 0,98%), WISE( angiografía, -CAD -55a). KEEPS trial. Tipo de E2: sugiere – riesgo E2 ester. Vía: Transdérmicos, efectos + favorables EC, TE. Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Accidente Vascular Cerebral Datos de ensayos clínicos sugieren que los estrógenos orales incrementan el riesgo de AVC: HERS I: Aumento en riesgo AVC fatal RR 1.61, 95% CI 0.97-3.55 WEST (women’s estrogen for stroke trial) 664 postmenopausicas, con enf. AVC. Aumento en el riesgo de AVC fatal vs placebo. (RR 2.9, 95% CI 0.9-9.0) WHI: incremento en el riesgo E2+P4 vs placebo HR 1.31, 95% CI 0.43-1.56)

AVC

AVC: meta análisis Meta análisis (incluidos HERS, WEST, WHI) con o sin progestina se observó: Se asoció con un incremento en los AVC isquémicos no así hemorrágicos o ataques isquémicos transitorios. OR 1.29, 95% CI 1.06-1.56 Bath PM, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta-analysis. BMJ 2005; 330:342.

Enfermedad Arterial Periférica Enf. Carotidea, Aneurisma Aórtico Abdominal y arteriopatía de miembros inferiores No se encuentran diferencias, es decir no hay protección Hsia J, Simon JA, Lin F, et al. Peripheral arterial disease in randomized trial of estrogen with progestin in women with coronary heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Circulation 2000; 102:2228.

Tromboembolismo Venoso WHI: incremento del doble en el grupo E2+P4 HR 2.06, 95%, CI 1.6-2.7 Tasa 3.5/1000 personas E2+P4 1.7/100 placebo Riesgo era mayor 1 año de uso y persistía aumentado a 5 años Obesidad y mayor edad WHI: E2 solos Incrementado HR 1.32 95% CI 0.99-1.75 Menor que combinados

Tromboembolismo Venoso HERS trial Aumento de riesgo 2x HR 2.89, 95% 1.50-5.58 Mecanismo: incremento resistencia Proteína C Dosis más altas mayor riesgo TEV Factores FV, obesidad, mayor edad

Mortalidad en general Conflictivo : HERS no encontró efecto WHI: disminución pero en un subgrupo de mujeres posmenopáusicas más jóvenes. Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Lípidos Tendencia a aumentar las concentraciones Triglicéridos 24-29%. Colesterol total y LDL: disminución*** **no significa disminución en riesgo EC Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Otros cardiovascular Presión Arterial: aumento 1.5mmHg sistólica Peso corporal: Neutral Distribución de la grasa corporal: Neutral ginecoide Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Resumen cardiovascular El riesgo aumentado en EC parece estar confinado en mujeres menopáusicas muy mayores o aquellas con más de 10 años de FUR. WHI observó un riesgo aumentado de AVC (HR 1.32) Pero hay no hay riesgo excesivo absoluto en aquellas mueres de 50-59 años. Hay un riesgo pequeño significativo en el incremento de eventos TEV, (el riesgo de mujeres postmenopáusicas saludables es muy bajo).

Cáncer de mama

Terapia de Remplazo Hormonal Terapia Combinada: Estrógenos equinos conjugados 0.625mg + Acetato de Medroxiprogesterona 2.5mg. ↑ riesgo Ca. Mama invasivo (HR: 1,27, 95% CI 0,91-1,78) Estrógenos sin Oposición: WHI: inicio >5 años post-menopausia reducen riesgo; <5 años no disminuye riesgo. Otros estudios: aumentan. Progestinas: Efecto mitótico; las sintéticas aumentan el riesgo. 1 Año = ↑ riesgo 2,3% (RR 1.023; CI 1.011-1.036) Inicio de la terapia Mayor riesgo al iniciar TRH antes o poco después de la menopausia vs. Iniciar 5 años postmenopausia. Sólo estrógenos: RR 1.43 (< 5 años) VS. RR 1.05 (>5años) Combinada: RR 2.0 (< 5 años) VS. RR 1.53 (>5años) Mayor tiempo = ↑ riesgo Tipo de Terapia Aumentan densidad mamogràfica

placebo

* Los estudios q disminuye RR de Ca, NO son confiables (CI pasa 1) Los que aumenta, solo 1 no, los demás sí lo son.

En Sobrevivientes de cáncer de mama

Cáncer de Ovario Estrógenos sin oposición ↑ 7% el riesgo/año (RR 1.6; CI 1.2-2.0) T. Combinada ↑ riesgo (RR 1.1; CI 0.64-1.7) Tiempo dependiente 10-19 años  RR. 1.8; CI 1.1-3.0 >20 años  RR. 3.2 ; CI1.7-5.7 Usuarias de TRH vs. no uso ↑ riesgo (RR 1.38; CI, 1.26–1.51)

Hiperplasia y carcinoma endometrial Dosis y duración dependiente Estrógenos sin oposición ↑ riesgo (RR 2.3 CI 2.1-2.5) Dosis <0.625mg CEE ↓riesgo a la mitad

Cáncer de Pulmón E+P vs. Placebo ↑ riesgo E+P vs. Placebo ↑ Mortalidad (RR 1.23, CI 0.92-1.63) ↑Mujeres 60-69 años (RR 2.00; CI 1.11-3.62) E+P vs. Placebo ↑ Mortalidad (HR 1.87; CI 1.22-2.88; P=0.004)

Colecistitis Se tomó como base un estudio con la base de datos de WHI utilizando 3 grupos de mujeres, el primero son solo 0,625mg/d de estrógenos conjugados equinos (CEE) seguidas por 7,1 años, el segundo de mujeres utilizando 0,625mg/d de estrógenos conjugados equinos + 2,5 mg /d de acetato de medroxiprogesterona seguidas por 5,6 años y un tercer grupo placebo.

Estudio WHI

Colecistitis-Conclusiones Ambos grupos de personas con RTH asociaron problemas en la vesícula biliar. No se modifica con el uso de progestinas. Estos hallazgos son parecidos al estudio HERS (único otro estudio randomizado y controlado grande) en el que se había demostrado un aumento de hasta un 38% en las hospitalizaciones por enfermedad en la vesícula biliar (seguimiento por 4 años). Además en un análisis de WHI se calculó un aumento en el riesgo de colelitiasis de 9,6 y 14,2 casos adicionales por 1000 mujeres por 5 años utilizando TRH combinada o con estrógenos sin oposición respectivamente.

Nefrolitiasis Los hallazgos con la base de datos de WHI en un estudio randomizado, controlado, demuestran un aumento en el riesgo de nefrolitiasis en mujeres postmenopáusicas que reciben TRH. Este riesgo aumentó tanto en los que tomaban TRH combinada como las que tomaban solo estrógenos. Antes de este estudio solo existía publicado el “Nurses`Health Study” que dictaminaba al final del estudio que no existía relación entre la TRH con los litos renales, sin embargo el estudio NO fue randomizado y de ahí se cree fueron los resultados.

Maalouf, N. , Sato, A. , Welch, B. et al. (2010) Maalouf, N., Sato, A., Welch, B. et al. (2010). Postmenopausal Hormone Use and the Risk of Nephrolithiasis. Arch Intern Med; 170(18): 1678-1685.

Maalouf, N. , Sato, A. , Welch, B. et al. (2010) Maalouf, N., Sato, A., Welch, B. et al. (2010). Postmenopausal Hormone Use and the Risk of Nephrolithiasis. Arch Intern Med; 170(18): 1678-1685.

Incontinencia Estudios como HERS y WHI han encontrado que la TRH empeoran la incontinencia. En un estudio utilizando las bases de datos WHI en el 2005 se observó un incremento de nuevos casos de incontinencia en pacientes sin enfermedad urinaria de base. También demostró un empeoramiento en las que ya tenían incontinencia urinaria de base. Esto ya sea con solo estrógenos o combinados.

Hay más riesgos que beneficios en E+P vs. grupo placebo.