Miriana Durán Parra Coordinador: Dra. Ariana Canche ASMA

Definición “Enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas en la que participan diversas células y mediadores químicos; se acompaña de una mayor reactividad traqueobronquial, que provoca en forma recurrente tos, sibilancias, disnea y aumento del trabajo respiratorio, principalmente en la noche o en la madrugada. Se asocia generalmente a obstrucción extensa y variable de flujo aéreo que a menudo es reversible de manera espontánea o como respuesta al tratamiento. “ Basicamente: combination of airway smooth-muscle constriction and inflammation of the bronchi. Airway inflammation in asthma consists of mucosal, submucosal, and adventitial edema; cellular infiltration, particularly by eosinophils (and in some cases, neutrophils) and activated helper T lymphocytes as well as mast cells that (unlike mast cells in other eosinophilic airway diseases) infiltrate smooth-muscle bundles10; increased airway secretions, including secreted mucus, desquamated lining cells, and intraluminal eosinophils; capillary engorgement; hyperplasia of smooth muscle; and deposition of excess collagen, particularly immediately beneath the basement membrane of the epithelium. Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

Epidemiología 300, 000, 000 de personas afectadas a nivel mundial. En México hay una prevalencia entre 4.5- 12.6% 1 GINA update 2010 2 Guia de Practica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento del Asma del IMSS 2007

Factores Predisponentes Obesity: have lower lung function and more co-morbidities, the release of pro-inflamatory cytokines and mediators (IL-6, TNF, etc) by adipocites Sex: prior 14, asthma is nearly twice in boys, adulthood the prevalence is greater in women. (por q los niños tienen pulmones mas chiquitos al igual q las mujeres) Hygiene hypothesis: suggests that exposures to infections early in life influences development of a child´s immune system along a nonallergic pathway. Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

Mecanismo Fisiopatológico FIGURE 8-29 ▪ Cytokines involved in asthma. Epithelial cells play an important role in orchestrating the inflammation of asthma through the release of multiple cytokines, including SCF (stem cell factor, which maintains mast cells in the airways), TSLP (thymus stromal lymphopoietic, which acts on dendritic cells to release the Th2 chemoattractants CCL17 and CCL22 that act on CCR4), and several chemokines that attract eosinophils by activating CCR3. T helper 2 (Th2) cells orchestrate the inflammatory response in asthma through the release of interleukin (IL)-4 and IL-13 (which stimulate B cells to synthesize IgE), IL-5 (which is necessary for eosinophilic inflammation), and IL-9 (which stimulates mast cell proliferation). Mast cells are thus orchestrated by several interacting cytokines and play an important role in asthma through the release of the bronchoconstrictor mediators histamine, cysteinyl-leukotrienes and PGD2. Adkinson: Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed.Copyright 2008

Adkinson: Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed. Fig. 51.9 Early-life origins of asthma can be divided into a number of phases. Early-life events can lead to development of a Th2-like environment, which is influenced by infections (Th1) rather than allergen exposure, diet, and certain respiratory infections. Tendency toward Th2-like setting will promote likelihood of IgE production to environmental allergens. With sensitization, acute airway inflammation may develop, then persistent inflammation, and eventually airway injury and remodeling.  
(Reproduced from Gern JE, Lemanske RF Jr, Busse WW. J Clin Invest 1999; 104:837–84 Adkinson: Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed.

Guía española para el manejo del asma 2009 La exacerbación asmática es el estrechamineto de la vía aérea y la subsiguiente obstrucción al flujo aéreo que es reversible. Se produce por contracción de m. Liso bronquial, edema e hipersecreción mucosa. La broncoconstricción aguda inducida por alérgenos es consecuencia de la liberación de mediadores de mastocitos. Ejercicio, frío, irritantes específicos pueden causar obstrucción aguda de la vía aerea. Hiperreactividad bronquial es una respuesta broncoconstrictora exagerada a una variedad de estimulos fisicos, quimicos o biologicos. Guía española para el manejo del asma 2009

Tipos Intermitente Persistente Leve Persistente Moderado Persistente Grave Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

Clasificación por gravedad En GINA se prefirio clasificar al asma por control clinico en vez de severidad. GEMA 2009

Clasificación por control Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

Diagnóstico Síntomas: disnea, tos, sibilancias y opresión torácica. Desencadenantes: Variaciones estacionales, predominio nocturno, humo tabaco, acaros, etc.

Diagnóstico Espirometría: FEV1/ CVF < 0.7 (Gold Standard) Prueba de broncodilatación 4 inhalaciones de 100mcg de Salbutamol +  aumento del FEV1 del 12% o >200ml con respecto al valor basal CVF: capacidad vital forzada y FEV1: volumen espiratorio forzado en 1er segundo. OBSTRUCCION: FEV1/CVF por debajo de limite inferior de referencia q en general es 0.7 FEV1 reducido confirma obstrucción, sin embargo pueden ser normales o con patron restrictivo por atrapamiento de aire. P broncodilatacion: se repite la espirometria 15min despues del salbutamol. Un criterio de broncodilatación alternativo es un aumento del flujo espiratorio máximo (PEF) superior a 60 l/minuto o 20%. La reversibilidad también puede ser identificada por una mejoría del FEV1 o del PEF tras dos semanas de tratamiento con glucocorticoides sistémicos (40 mg/día de prednisona o equivalente) o 2-8 semanas de glucocorticoides inhalados (1.500-2.000 mg/día de fluticasona o equivalente). Aunque característica del asma, la reversibilidad de la obstrucción bronquial no está presente en todos los pacientes. GEMA 2009

Diagnóstico PEF Variabilidad mayor del 20% GEMA 2009 Espirometria es lo mejor para el dx, prueba con broncodilatador o variabilidad de PEF sugieren el dx de asma PEF: flujo espiratorio maximo La variabilidad o fluctuación excesiva de la función pulmonar a lo largo del tiempo resulta esencial para el diagnóstico y control del asma. El índice de variabilidad diaria más recomendable es la amplitud del PEF con respecto a la media promediada durante un mínimo de 1-2 semanas y registrado antes de la medicación (tabla 2.2). Una variabilidad del PEF mayor del 20% resulta diagnóstica de asma. GEMA 2009

Diagnóstico Broncoconstricción inducida por ejercicio Inicia 5-10min despues de terminar el ejercicio, resuelve espontaneamente 30-45min después. Prueba: corren 8 minutos y se da tratamiento ya sea pre o post ejercicio. El ejercicio es una causa importante de asma, incluso en algunos pacientes es la unica causa. Generalmente no se presentan sintomas durante sino al terminar. Presentan notable mejoria de los sintomas lo que apoya el diagnostico de asma

GEMA 2009

Tratamiento OBJETIVOS Prevenir síntomas después del ejercicio físico. Uso de agonistas adrenérgicos B2 de acción corta máximo 2 veces por semana Sin restricciones para vida cotidiana y realizar ejercicio Prevenir exacerbaciones Minimizar pérdida progresiva de función pulmonar El tratamiento se ajusta de forma continua

Tratamiento Mantenimiento -Glucocorticoides inhalados o sistemicos -Antagonistas de leucotrienos -Agonistas B2 adrenérgicos de acción larga -Teofilina de liberación prolongada -Anticuerpos monoclonales anti IgE Si ha estado controlado durante 3m el tx de mantenimiento puede reducirse paulatinamente para tener los medicamentos minimos para mantener control. Mantenimiento se usan diario por periodos prolongados. Anticuerpos monoclonales anti-IgE (omalizumab). Broncodilatadores: relajar m.liso Esteroides: reducir inflamacion Con los nuevos medicamentos que se usan en combinacion ya no se dicotomiza el efecto, y ahora se evalua la eficacia por el control. Omalizumab se une a la porción del IgE que reconoce a los receptores que estan el la superficie de mastocitos y basofilos por lo que inhibe la accion de IgE y disminuye la reaccion alergica (IV en un 95%) Tx: Asma persistente moderado o severo cuando no hay control adecuado con antileucotrienos y esteroides. Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

Tratamiento Rescate -Agonistas B2 adrenérgicos de acción corta inhalados -Anticolinérgicos inhalados Los medicamentos de alivio se utilizan a demanda para tratar o prevenir la broncoconstricción de forma rápida. Anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio). Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

FIGURE 38-5 ▪ Medication recommendations for control of asthma in adults and children older than 12 years of age.  (Adapted from the National Heart, Lung, and Blood Institute as a part of the National Institutes of Health and the U.S. Department of Health and Human Services, 2007.)

Escalón 1 Agonista b2 adrenérgico de acción larga a.c. (salbutamol o terbutalina) Exclusivamente a demanda y se reserva para los pacientes con síntomas diurnos ocasionales y leves, sin síntomas nocturnos. Administrados con una antelación de unos 10-15 minutos son los medicamentos de elección para prevenir la broncoconstricción inducida por ejercicio. Sx diurnos ocasionales y leves MAXIMO 2 dias a la semana y de corta duración, cuando se usan mas de 2 veces por semana (sin contar profilaxis antes de realizar ejercicio) hay un control inadecuado En casos de intolerancia a AGB2A se usan anticolinérgicos inhalados como medicación de alivio (muyyy raro)

Escalón 2 Glucocorticoide inhalado (beclometasona, budesónida, fluticasona o mometasona) a dosis bajas de forma regular. Mantenimiento para el asma persistente, tanto para controlar los síntomas diarios como para disminuir el riesgo de exacerbaciones. Antagonistas de los receptores de los leucotrienos o antileucotrienos (montelukast y zafirlukast) Tx alternativo No existe evidencia de que la adición de un agonista b2 adrenérgico de acción larga aporte un beneficio significativo en este nivel105. Teofilinas de liberación retardada Cromonas (cromoglicato disódico y nedocromil sódico) Generalmente para pacientes con asma persistente que no han tenido tx previo El uso intermitente no logra el mismo ocntrol que con tx regular. Tx alternativo: especialmente indicacos en pacientes que no pueden o no desean recibir estereoirdes inhalados por efectos adveros o dificultad por via de adm Teofilinas (xantinas) Teofilinas de liberación retardada Eficacia discreta como broncodilatadores y como antiinflamatorios y pueden causar efectos adversos de leves a graves. Cromonas (cromoglicato disódico y nedocromil sódico) Eficacia comparativamente menor, aunque su tolerancia es buena

Escalón 3 Glucocorticoide a dosis bajas + agonista b2 adrenérgico de acción larga (salmeterol o formoterol) inhalados Disminuyen los síntomas, mejora la función pulmonar y se reducen las exacerbaciones. Los agonistas b2 adrenérgicos de acción larga nunca deben utilizarse en monoterapia. El formoterol es un agonista b2 adrenérgico de acción larga pero de inicio rápido. Si se elige la combinación de budesónida/formoterol puede utilizarse tanto como tratamiento de mantenimiento como de alivio Tx alternativo: glucocorticoide inhalado a dosis bajas + antileucotrieno Pueden adm en el mismo dispositivo o por separada. Formoterol se usa en combinacion para mantenimiento Y alivio, para reducir exacerbaciones, mejorar control del asma y se usa menos cantidad de esteroides Tx alternativo es superior a monoterapia con glucocorticoides

Escalón 4 Glucocorticoide inhalado a dosis medias con un agonista b2 adrenérgico de acción larga Tx alternativo: glucocorticoide inhalado a dosis medias + antileucotrieno, aunque la adición del agonista b2 adrenérgico de acción larga al glucocorticoide es superior en la prevención de exacerbaciones, en el control diario de síntomas y en la mejoría de la función pulmonar.

Escalón 5 Glucocorticoides inhalados dosis alta + agonista b2 adrenérgico de acción larga Se pueden añadir otros fármacos de mantenimiento, un subgrupo de pacientes puede responder a la adición de antileucotrienos y teofilinas de liberación retardada. En los casos de asma alérgica mal controlada con dosis altas de glucocorticoide y agonista b2 adrenérgico de acción larga se puede añadir el anticuerpo monoclonal anti-IgE (omalizumab) por vía subcutánea, que mejora los síntomas diarios y disminuye las exacerbaciones, incrementando el control global de la enfermedad. Esteroides inhalados a dosis medias o altas se adm 2 veces al día, budesonida aumenta su eficacia adm hasta 4 veces al día.

Escalón 6 Considerarse la adición de glucocorticoides orales. En aquellos pacientes cuyo asma permanezca mal controlada a pesar de utilizar dosis altas de glucocorticoides inhalados en combinación con un agonista b2 adrenérgico de acción larga, con o sin otros fármacos de mantenimiento (antileucotrienos, teofilina, omalizumab), y que tengan limitación diaria de sus actividades y exacerbaciones frecuentes, considerar adicionar esteroides orales siempre a a la dosis mas baja eficaz y durante el menor tiempo posible por los efectos adversos

Control de manifestaciones Bien controlado Parcialmente controlado No controlado Nos sirve para determinar la gravedad para ver que tratamiento dar.

Bien controlado Síntomas diurnos ≤2 veces por semana Sin limitaciones para actividades diarias (ejercicio) Sin síntomas nocturnos Necesidad de usar Tx rescate ≤2 veces por semana Función pulmonar cerca de lo normal Sin exacerbaciones Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

Parcialmente controlado Síntomas diurnos >2 veces por semana Alguna limitación para actividades diarias (ejercicio) Algún síntoma nocturnos Necesidad de usar Tx rescate >2 veces por semana FEV1 <80% predicho Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

No controlado 3 o > manifestaciones de parcialmente controlado Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010

Recomendaciones AB2A a.c. Glucocorticoide inhalado a dosis bajas 10-15 minutos antes del ejercicio Alivio rápido de síntomas Asma intermitente Glucocorticoide inhalado a dosis bajas Tx Elección: asma persistente leve, alternativo: antagonistas de los receptores de leucotrienos. 1º para cualquier escalon terapéutico 2º para prevenir broncoconstricción

Recomendaciones Glucocorticoide dosis bajas + AGB2A a.l. Asma persistente moderado (alternativa: glucocorticoide a dosis bajas o medias + ARLK) Budesonida/Formoterol Reduce exacerbaciones y mejora síntomas diarios Glucocorticoide dosis altas + AGB2A a.l. Tx Elección: Asma persistente grave B/F de mantenimineto y a demanda En grave mal controlado considerar glucocorticoides orales!

Bibliografía Global Iniatiave for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Updated 2010 Christopher H. Fanta, M.D., Asthma Drug Therapy, The New England Journal of Medicine 360; march 5, 2009 Guía española para el manejo del asma 2009 Guía de Práctica Clínica, Diagnóstico y Tratamiento del Asma en Mayores de 18 años,IMSS, Noviembre 2009.