PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Presenta: Dra. Mónica Vargas Salinas Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber Revisó: Dra. Micaela Martínez

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Procedimiento terapéutico farmacológico, que permite la destrucción de la masa tumoral mediante la administración de fármacos que impiden la reproducción celular, paralizando su crecimiento lesionando los ácidos nucleicos, o bien interfiriendo en funciones biológicas vitales para el crecimiento y desarrollo celular

H I S T O R I A PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA P. Erlich G. Clowes Agentes alquilantes 1943 1946 S. Farber 60’s L1210

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA CICLO CELULAR Fase G1 Interfase o reposo Fase S Síntesis de ADN Fase G2 Fabricación de proteínas y ARN Fase M División celular Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA Terapia adyuvante Se administra luego de una cirugía completa Para aumentar las posibilidades de curación o prolongar sobrevida libre de enfermedad Quimioterapia neoadyuvante Se administra para reducir el tumor antes de extirparlo Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Quimioterapia de inducción Terapia farmacológica que se administra como tratamiento primario en pacientes no candidatos a un tratamiento alternativo Quimioterapia combinada 2 o más agentes quimioterapéuticos Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA CLASIFICACION DE LOS CITOSTÁTICOS Agentes ciclo celular-inespecificos Acción en el ciclo celular Agentes especificos de la fase S. Agentes ciclo celular-especificos Agentes específicos de la fase M Agentes alquilantes Antimetabólitos Antibióticos Inhibidores mitóticos Familia Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA AGENTES ALQUILANTES Grupo de compuestos químicos que forman vínculos con los ácidos nucleícos y proteínas Se unen a nucleótidos del ADN, lo que previene la transcripción y la traducción genéticas exactas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA AGENTES ALQUILANTES Clásicos Impiden la duplicación del ADN a través de puentes inter o intracatenarios Mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfan y tiotepa Nitrosureas Mecanismo similar Lomustina, semustina, clorozotocina Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

AGENTES ALQUILANTES Mielosupresión Alopecia Disfunción gonadal EFECTOS TOXICOS Mielosupresión Alopecia Disfunción gonadal Mucositis Fibrosis pulmonar

Alquilante Efectos tóxicos Datos importantes Ciclofosfamida Mielosupresión Cistitis Req metab hepático Mesna protege daño vesical Ifosfamida SNC Acidosis metabólica neuropatia Mayor actividad contra neoplasia y sarcoma testicular Usar mesna Mecloretamina M.O Uso tópico en linfoma cutáneo Clorambucilo Náusea Azoospermia ---- Melfalán Mucositis Actividad en mieloma múltiple Procarbazina Con etanol efecto antabus Cisplatino Neuropatia Ototoxicidad nefrotoxicidad Conservar diuresis abundante

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA AGENTES ALQUILANTES Ciclofosfamida Mecloretamina Clorambucilo Melfalán Carmustina Lomustina Ifosfamida Procarbazina Busulfan Carboplatino Cisplatino Oxiplatino Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIMETABOLITOS Inhiben la dihidrofolato reductasa Fase S especificos Metrotexate Antifólicos Bloquean la síntesis de purina y pirimidina Alteran la síntesis de ADN Actúan en la Fase S Existen 4 subgrupos Inhiben la síntesis de purinas 6-mercaptopurina, 6 tioguanina y azatioprina Antipurínicos Inhiben la timidilato sintetasa 5-fluoracilo, citarabi Antipirimididinicos Inhiben la adenosin desaminasa (pentostatina) Inhiben la ADN polimeras (fludarabina Antidenosinicos Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

Principios de quimioterapia EFECTOS TOXICOS Estomatitis Diarrea Mielosupresión

ANTIMETABOLITO EFECTOS TOXICOS DATOS IMPORTANTES 5-Fluouracilo M.O Mucositis SNC Cambios en piel Su toxicidad se agrava por leucovorin Arabinosido de Citosina SN (dosis altas) Conjuntivitis Edema pulmonar no cardiógeno ---- Metrotexate Higado/pulmones Tubulos renales Terapia de rescate con leucovorin Pemetrexed Anemia Neutropenia Trombocitopenia Suplementar con folato P. de Fludarabina ---

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIMETABOLITOS 6-Mercaptopurina Azatioprina Hidroxiurea Metrotexate 5-fluouracilo Arabinósido de citosina Fosfatos de fludarabina Asparaginasa Pemetrexed Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA INHIBIDORES MITÓTICOS Son alcaloides que bloquean la división celular por interferir con el montaje microtubular Etopósido Tenipósido Vinblastina Vincristina Vindesina Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES Se intercalan entre los pares de bases del ADN y alteran la función normal Antraciclinas Lesión de la membrana y se intercalan en el ADN Adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina Otros Mitomicina C (inhibe el ADN y ARN) Actinomicina C (se intercala en el ADN) Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

ANTIBIOTICO EFECTO TOXICO DATOS IMPORTANTES Bleomicina Pulmones Piel Fenómeno de Raynaud Hipersensibilidad El oxigeno intensifica sus efectos tóxicos Actinomicina D M.O Náuseas, mucositis Alopecia Mitomicina C SX hemolitico-urémico Toxicidad tardía en M.O Etopósido Alopesia, hipotensión, hipersensibilidad Leucocemógeno tardío Irinotecán Mucositis, náusea, alopesia leve Disminuir dosis en caso de insuficiencia renal Doxorrubicina Mucositis y alopecia Agregar heparina

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES Bleomicina Actinomician Mitomicina C Etopósido Irinotecán Doxorrubicina Idarrubicina Epirrubicina Mitoxantrona Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Dosis: la dosis de cada medicamento depende del esquema de quimioterapia y la combinación de los mismos, se expresa en mg/m2 y depende de la superficie corporal de cada individuo

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA VIAS DE ADMINISTRACION Intravenoso Vía oral Subcutánea Intramuscular Intra-arterial Intracavitaria Períodos de tiempo variables cada 7, 15, 21 o 28 días, o en pautas continuas

Vía de administración Fármaco usado Tratamiento Oral Intramuscular Subcutánea Intravenosa 5-FU CCR Intra-arterial Doxorrubicina, mitomicina C, cisplatino Hígado Cerebral Intralesional Vinblastina, vincristina Piel Intraperitoneal Cisplatino, paclitaxel Carbaplatino Ovario Intratecal Metrotexate LLA Tópico Fluorouracilo Ca piel

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA Local y dérmica Médula osea Infecciones Cardiaca Pulmonar Renal Neurológica Reproductiva Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD A LA QUIMIOTERAPIA LOCAL Y DÉRMICA Alopecia reversible fotosensibilidad (5 fluoracilo) Flebitis lesiones vesicantes por extravasación (alcaloides de vinca) Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

Lesiones acneiformes eruptivas en cara y tronco PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA PIEL Lesiones acneiformes eruptivas en cara y tronco Aparecen pocos días despues de iniciar el tx Pico en 2 a 3 semanas Telangiectasias, hiperpigmentación Infecciones bacterianas y micóticas Grado 4. Referir a Dermatologo Grado 3. Mantener Antags del EGFR, tx tópico + anhisitaminicos v.o o en crema Grado 2. Continuar o interrumpir antag EGFR. Tx tópico +antihistaminicos crema o v.o Grado 1. Continuar tx. Aceite de baño oducha. Evitar exposición solar. Uso de hemolientes

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA MIELOSUPRESIÓN Acumulativos y algunas veces irreversibles Rápida: Entre el 8º y14° día Mecloretamina, ciclofosfamida, adriamicina, actinomician, citosina arabinosido, metotrexate, fluorouracilo, vinblastina y platino Leucopenia y trombocitopenia en < grado Retardada Leucopenia y trombocitopenia Nitrosoureas, mitomicina y melfalán 2 tiempos: 1ª vez (leve intensidad) aprox., 2ª semana 2ª vez (nadir) entre la 4ay 5ª semana Drogas más mielotóxcicas : agentes alquilantes Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA INFECCIONES Relacionadas con la duración y severidad de la neutropenia y la alteración de la integridad de las barreras infecciosas Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta la recuperación de las cifras hematológicas y cese de la fiebre Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA CARDIOTOXICIDAD Drogas más cardiotoxicas: adriamicina y sus derivasdos Dosis acumulativa Insuficiencia cardiaca congestiva No existe tratamiento expecifico efectivo Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4 IAM o Cisq Estrechamiento art asintomatico Asintomatico Pbas sugieren angina estable Sintomático y pruebas compatibles con isquemia IAM Troponina I 0.03-<0.5 0.05-<0.1 0.1-0.2 0.2 Disfunción VSIzq Asintomatica FEVI <60 -50% Asintomática EF <50.40% SF <24 -15% EF <40 -20% SF <15% Refractariedad CFH o pobre control

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD PULMONAR Daño debido a neumonitis crónica que conlleva a fribrosis pulmonar Bleomicina, mitomicina C y metotrexate Corticoides alivian parcialmente los síntomas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD HEPATICA Alteraciones enzimáticas Colangitis Necrosis hepática Enfermedad veno-oclusiva hepática Metotrexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina No existe tratamiento específico Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL Estomatitis y mucositis muy dolorosa y suceptibles a sobreinfectarse Frecuentemente con el uso de antimetabolitos Se utiliza anestésicos tópicos y antifúngicos Náuseas y vómitos Cisplatino, dacarbacina, actinomicina D y procarbacina Ondasetrón, tropisetron y granisetron Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL Diarrea Asociada a la combinación de 5-FU con leucovorín y ara-C en altas dosis Soporte y antidiarreicos como loperamida Estreñimiento Puede ser causado por los alcaloides de la vinca Ileo paralitico Tx: hidratacion, laxantes y enemas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

DIARREA Paso 3. hospitalización con liquidos parenterales o NPT + antibióticos Labs y coprológicos Sandostation 100-500 mcg SC Paso 2. Derivados del opio Octeotrido Paso 1. Loperamida dosis bajas GRADO GRADO 0 GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4 NO. Heces blandas/día Normal 2-3 4-6 7-9 > 10 Otras características - Evacuaciones nocturnas ay/o dolor abdominal Incontiencia fecal y/o dolor abdominal severo Heces sanguinolentas y/o necesidad de soporte parenteral

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD RENAL Cistitis Ifosfamida y ciclofosfamida Fijación de su metabolito acroleína sobre la mucosa vesical Prevención con hidratación, diuresis forzada Tx: hidratación y lavados de vejiga con sol salina. Cistoscopia con cauterización en algunos casos Casos resistentes: instilaciones con sulfato potásico de Al, nitrato de plata, formalina o prostaglandinas Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

Uso de MESNA con Ifosfamida Se utiliza para disminuir la toxicidad urotelia

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD REPRODUCTIVA Esterilidad masculina por lesión del epitelio germinal sobre todo en regímenes terapéutico combinados con cisplatino y alquilantes Amenorrea Puede revertir en determinadas situaciones o ser definitiva Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA TOXICIDAD NEUROLOGICA Neurotoxidad periférica Neuropatía sensitivo-motora distal taxanos y derivados de la vinca Ototoxicidad con sordera, acúfenos y vértigos cisplatino.

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Síndrome de lisis tumoral Grandes masas tumorales muy quimiosensible Cuadro tóxico-metabólico severo por la rápida destrucción del tumor Deterioro general, fiebre, hiperuricemia, oliguria y falla renal Prevención: adecuada hidratación y alcalinización, algunos casos diálisis Síndrome urémico hemolítico Por mitomicina Ictericia hemolítica, falla renal

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA 01/04/2017 PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA RESISTENCIA Adquirida o inherente a las drogas Es directamente proporcional al número total de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones Existen 3 tipos básicos de resistencia Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504 Missailidis. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212pp

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA R E S I S T E N C I A RESISTENCIA CITOTOXICA RESISTENCIA MULTIDROGA (PLEIOTRÓPICA) RESISTENCIA BIOQUIMICA Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA MDR1 (proteína de resitencia multiple a drogas) Elimina sustancias tóxicas del interior de la célula Las drogas que entran en la célula son expulsadas de esta por difusión pasiva Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504

Principios de inmunoterapia 01/04/2017 Principios de inmunoterapia INMUNOTERAPIA DEL CANCER GENERALIDADES Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos monoclonales en el mercado mundial Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA 1995 FDA aprobó más de 5 anticuerpos monoclonales (trastuzumab y cetuximab) Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp. Missailidis. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212pp

Ca colorectal metastásico Cetuximab Quimerico EGFR ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROVACION TIPO DE CA EFECTOS ADVS Atemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLC Bevacizumab VEFG 2004 Ca colorectal metastásico Cetuximab Quimerico EGFR Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello Gentuzumab CD33 2000 LMA Panitumumab Humano 2006 Ca colorectal Erupción, eritema, exfoliación de la piel, prurito, piel seca, fisuras de la piel, paroniquia; diarrea; fatiga Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkin fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis Ibritumomab Murino conjuago 2002 L. Hodgkin cel no B Tositumomab Murino 2003 Trastuzumab Her2/neu 1998 Ca de mama Fiebre y escalofríos Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA RITUXIMAB Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95% de las células no-Hodgkin Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para recaída o refractariedad al Linfoma de cels B Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través de tres mecanismos: lisis del linfocito B mediada por complemento citotoxicidad celular inducción de apoptosis Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

Principios de quimioterapia RITUXIMAB Administrado por infusión lenta I.V Efectos secundarios: fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis En tx: AR, transplante renal Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.