Universidad de Antioquia Terapia de Sustitución Hormonal Julián Giraldo, MD Universidad de Antioquia

Menopausia Momento en la vida de una mujer, cuando cambios hormonales causan detención de la menstruación en forma permanente Arch Intern Med 1995;155:1949 JAMA 1997;277:301

Menopausia Para la mayoría de las mujeres la menopausia es el último estadío de un proceso biológico gradual, que actualmente empieza entre los 45 y los 55 años. Arch Intern Med 1995;155:1949 JAMA 1997;277:301

Síntomas de Menopausia Oleadas de calor- 60% Sequedad vaginal Pérdida de la elasticidad IUE e ITU Disturbios del sueño Trastornos del ánimo

Síntomas de Menopausia Enfermedad cardiovascular Dislipidemia ACV Osteoporosis Fracturas de cadera Fracturas vertebrales

Prevención de pérdida ósea Terapia de Sustitución Hormonal Objetivos: Prevención de pérdida ósea Disminución o abolición de síntomas vasomotores Prevención de Enfermedad Cardiovascular Efectos Neuroprotectores Atrofia Urogenital

ESTRÓGENOS

ESTRÓGENOS Existen compuestos esteroideos y no esteroideos con actividad estrogénica. Tipos: ESTEROIDEOS Estradiol Valerato de estradiol Cipionato de estradiol Etinilestradiol Mestranol Quinestrol Estrona Sulfato de estrona Equinil NO ESTEROIDEOS Dietilestilbestrol Bisfenol Genisteina

ESTRÓGENOS BIOSÍNTESIS: Los estrógenos esteroideos se forman a partir de la androstenediona y testosterona. DHEA 16  DHEA 16  OH androstenediona Androstenediona Estrona Estradiol Estriol aromatasa

ESTRÓGENOS BIOSÍNTESIS: Enzima involucrada: AROMATASA . Inducida por las hormonas gonadotrópicas. Localizada en el retículo endoplásmico de: Ovario1: Células de la granulosa. Testículo: Células de Sertoli y de Leydig Placenta: Sincitiotrofoblasto. Blastocisto. Tej. Adiposo2. Cerebro: diversas regiones. Hueso. Principal estrogéno: ESTRADIOL. 1principal productor de estrógenos en premenopausicas. 2principal fuente en posmenopausicas.

ESTRÓGENOS BIOSÍNTESIS: Estrona Estradiol Estriol En el hombre se produce una parte en los testículos y la mayor por aromatización extragonadal. En el hígado el estradiol es transformado en estrona, y estos dos compuestos en estriol. En la placenta se producen estrógenos a partir de la DHEA fetal. Estrona Estradiol Estriol

ESTRÓGENOS DESARROLLO FEMENINO: Cambios de la pubertad. Modelamiento de los contornos corporales . Caracteres sexuales secundarios femeninos. Crecimiento y desarrollo de la vagina, útero y trompas de falopio. Acelera crecimiento de huesos largos y la fusión epifisiaria. Pigmentación de los pezones y areola (primer trimestre de embarazo).

ESTRÓGENOS DESARROLLO MASCULINO: No afecta la edad de comienzo de la pubertad. Su ausencia genera: Retraso en la maduración esquelética y en el cierre epifisiario. Continuación del crecimiento lineal hasta la edad adulta. Macroorquidia. Infertilidad.

ESTRÓGENOS CICLO MENSTRUAL: Los estrógenos hacen parte del eje hipotálamo- Hipófisis- ovario que regula la menstruación.

EFECTOS DEL CICLO GONADAL EN EL TRACTO ESTRÓGENOS EFECTOS DEL CICLO GONADAL EN EL TRACTO REPRODUCTIVO: Endometrio: preparación para la fecundación fase folicular: Reconstitución del endometrio fase luteínica: Reparación del endometrio para la implantación (Rx decidual). Induce receptores de progesterona (segunda fase del ciclo). Trompas:  contractilidad muscular. Alteración del transito del óvulo hacia el útero

EFECTOS DEL CICLO GONADAL EN EL TRACTO ESTRÓGENOS EFECTOS DEL CICLO GONADAL EN EL TRACTO REPRODUCTIVO: Miometrio: Contracciones rítmicas. Cervix:  cantidad y agua del moco cervical. Facilita la penetración del esperma.

ESTRÓGENOS EFECTOS METABOLICOS: Hueso: Osteoblastos:  síntesis de colágeno tipo I, fosfatasas alcalinas, osteonectina y factores antireabsortivos . Osteoclastos:  # y la actividad por: apoptosis y  factores antireabsortivos (IGF-1, TGF).

ESTRÓGENOS EFECTOS METABÓLICOS: Carbohidratos: Lípidos :  leve TGs.  Glucosa e insulina (sin importancia clínica). Lípidos :  leve TGs.  leve colesterol.  HDL  LDL y Lp(a). A altas dosis  la Oxidación de las LDL.

ESTRÓGENOS EFECTOS METABÓLICOS: Proteínas:  Cps de proteínas transportadoras de hormonas. Coagulación:  factores VII y XII  Proteina C, S y Antitrombina III. Fibrinolisis:  PAI-1 En la pared vascular:  ON y la prostaciclina (vasodilatación).  crecimiento de las cel. Endoteliales.  crecimiento del mus. Liso vascular.

ESTRÓGENOS EFECTOS METABÓLICOS: Proteínas: A largo plazo:  renina plasmática,ECA, Endotelina y el R-angiotensina. Bilis:  [ ] colesterol y  [ ] ácidos biliares  cálculos de colesterol.

RECEPTOR DE ESTRÓGENOS Miembro de la superfamilia de receptores nucleares. Existen 2 tipos: ER y ER. ER: Utero, vagina, ovario, glandula mamaria, hipotálamo, cel. Endoteliales y musculo liso vacular. ER: Prostata y ovario (+ expresión) pulmon, cerebro y vasculatura (- expresión)

ESTRÓGENOS + MECANISMO DE ACCIÓN: E RE . Regula la expresión de los genes. Se une a receptores esteroides. NÚCLEO E RE + . RNAm

ESTRÓGENOS FARMACOCINÉTICA: Vías de administración: VO, parenteral, Transdérmica, local. VO: Estradiol: Extenso primer paso. Poco uso via oral. Etinilestradiol: Absorción rapida y completa. + potente que estrogénos conjugados. Poco metabolismo hepático. Estrogénos conjugados equinos : Premarin® grag.0.625mg y 1.25mg Buena absorción.

ESTRÓGENOS FARMACOCINÉTICA: Transdérmica: Liberación lenta y sostenida. Distribución sistémica. CP constantes.  metabolismo de primer paso. IM: Menodin retard® amp.5mg x 1ml Vehículo oleoso. Absorción variable según el compuesto. Tópica: Uso vaginal. Efectos locales y sistemicos.

ESTRÓGENOS FARMACOCINÉTICA: EFECTOS ADVERSOS: Unión extensa a proteínas plasmáticas. Etinilestradiol t1/2: 13-27 h. Metabolismo hepático. Excreción renal y hepática. EFECTOS ADVERSOS: Dosis-dependientes (dosis actuales muy bajas). Muchos EA se deben al componente progestágeno (estrógenos conjugados).

Mas efectivo remedio para las oleadas de calor Terapia de Sustitución Hormonal Beneficios: Mas efectivo remedio para las oleadas de calor Mejora los disturbios del sueño Mejora el disconfort vaginal Ayuda a mantener la densidad ósea. Mejora el perfil lipídico

Cáncer de endometrio, mama y ovario Trombosis venosa profunda TEP Terapia de Sustitución Hormonal Riesgos: Cáncer de endometrio, mama y ovario Trombosis venosa profunda TEP ACV Trombótico

ESTRÓGENOS EFECTOS ADVERSOS: Cáncer: Estrogénos solos en HRT  riesgo de CA endometrial (5 - 15%). Conjugados  el riesgo.  riesgo de CA mamario ??? Embarazo: Alteración en el desarrollo de los genitales del feto.  aparición de CA cervical y vaginal en las descendientes.

HIPÓTESIS GÉNESIS DE CA ASOCIADO A ESTRÓGENOS:  proliferación= errores replicación ADN.  de población de cel. Blanco con mutaciones. Metabolitos como los catecol-estrogénos y oxígeno reactivo.

ESTRÓGENOS EFECTOS ADVERSOS: Lípidos:  levemente los TG. Bilis:  [ ] colesterol   riesgo de litiasis biliar. Otros: Nauseas y vómito. Hipersensibilidad y edema de las mamas. Migraña intensa. Endometriosis. Ginecomastia y feminización en hombres.  riesgo de tromboembolismo venoso y Stroke.

ESTRÓGENOS USOS TERAPÉUTICOS: Anticonceptivos orales. Hormonoterapia de restitución en mujeres posmenopausicas*: Osteoporosis. Síntomas vasomotores (bochornos). Prevención de enfermedad cardiovascular. Vaginitis. *las dosis usadas son mucho menores que para anticoncepción.

ESTRÓGENOS USOS TERAPÉUTICOS: Restitución hormonal en alteraciones del desarrollo de ovarios (S. Turner, etc.). Carcinoma de próstata. Hemorragia disfuncional y dismenorrea. Enfermedad de Alzheimer ???.

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS (SERMS) TIPOS: Tamoxifeno (NOLVADEX ®) Raloxifeno (EVISTA ®) Toremifeno. Tibolona MECANISMO DE ACCIÓN: Dependiendo del tejido blanco y de su conformación estructural actúan como antagonistas, agonistas o agonistas parciales del receptor de estrógenos. Isómeros: CIS: actividad agonista. TRANS: actividad antagonista.

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS (SERMS) EFECTOS FARMACOLÓGICOS TAMOXIFENO: NOLVADEX ® tab.10mg Tiene actividad agonista en hueso, hígado y endometrio. Inhibición de la proliferación de células en CA mamario. Inhibición de la ovulación. RALOXIFENO:  reabsorción y  masa osea. No causa proliferación ni engrosamiento endotelial. No alivia los sintomas vasomotores (bochornos).

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS (SERMS) FARMACOCINÉTICA Absorción VO alta. T 1/2: raloxifeno: 28h, tamoxifeno: 14horas-11 días. Metabolismo hepático, ciclo enterohepático. Excreción por heces (ppal). EFECTOS ADVERSOS Efectos vasomotores (bochornos). Tamoxifeno Calambres en piernas. Raloxifeno  riesgo de TVP y TEP.  riesgo de CA endometrial. Tamoxifeno

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS (SERMS) USOS: CA de mama (Tamoxifeno*). Prevención y tratamiento de la osteoporosis (Raloxifeno) *solo se comercializa el isómero trans.

Limitaciones de los estudios MUY Pocos MUY Simples MUY Medios MUY Restringidos MUY Cortos Drug Intell Clin Pharm 1987;21:915-20

GRACIAS