QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL EN CANCER DE OVARIO AVANZADO: ¿SE PUEDE CONSIDERAR TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA? Dra. Ana Oaknín Servicio de Oncología Médica Instituto Catalán de Oncología Barcelona

INTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY IN OVARIAN CANCER: BACKGROUND(I) In U.S.A, Epithelial Ovarian Cancer is the fourth leading cause of cancer related death in women. More than half of women with Ovarian Cancer present with advanced stage disease (III/IV) at the time of diagnoses. Upfront radical cytoreductive surgery followed by six courses of chemotherapy based on platinum w paclitaxel is “standard of care”. Despite a complete response at the completion of primary therapy, the majority of patients will have persistent disease or will develop recurrent disease. The peritoneal cavity is the principal site of disease in Ovarian cancer.

INTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY IN OVARIAN CANCER: BACKGROUND (II) 8. Dedrick et al.(Landmark paper), 1978): Tumors present within the peritoneal cavity could be exposed to cytotoxic drug concentrations greater with regional treatment that with sistemic administration. 9.Howell et al.(confirmed the initial hypotesis,1982): peritoneal cavity could be exposed to substantially greater concentrations of cytotoxic agents with known activity in ovarian cancer than possible with systemic delivery.(eg,10-20 fold for cisplatin)

Sabemos que el AUC es una función logaritmica que nos sirve para medir la efectividad del farmaco, correlacionanado tiempo y concentración. Howell mostró como, el AUC alcanzando por el cisplatino en la cavidad peritoneal era 10-20 veces mayor tras la administración intraperitoneal que i.v. Además observó como esta ventaja no se perdía con las modificaciones de dosis.

Markman tambien demostró unos años más tarde , como la exposición de la cavidad peritoneal al paclitaxel era hasta 1000 veces mayor cuando el paclitaxel se administraba i.p. que i.v. Además observó como tras 24-48 horas persistían en la cavidad peritoneal concentraciones significativas del fármaco.

INTRAPERITONEAL CHEMOTHERAPY IN OVARIAN CANCER: BACKGROUND (III) 10. Los G et al (1990) The highest cisplatin concentration after ip administration is on the periphery of tumors. This concentration in the periphery, is usually higher by a factor 2-3 after i.p. administration than after i.v. treatment. 11. Los G et al (1991) The penetration depth of cisplatin into tumor tissue was extremely limited, several cell layers from the surface ,between 1-2mm . . Tras la administración ip se produce un aclaramiento de la cavidad peritoneal al plasma de forma lenta, lo que da lugar a una prolongada exposición sistémica, de tal forma que no se ve comprometida el área bajo la curva, aunque si el pico plasmático, que es inferior.

Platinum Distribution after IV or IP CDDP Peritoneal tumors Platinum conc. (ppm) Distance inward from 3 x 4 mg/kg 3 x 4 mg/kg the periphery (mm) IV IP 0.1 11 + 3a 36 + 2 1.0 19 + 7 37 + 3 1.5 24 + 6 29 + 4 2.2 25 + 6 25 + 2

RANDOMIZED PHASE III TRIALS Alberts et al :GOG # 104 Markman et al : GOG # 114 Armstrong et al : GOG # 172

GOG #104 SWOG #8501 Second look Laparotomy Cisplatin 100 mg/m2 IV Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV q 21 days x 6 R A N D O M I Z E Ovarian cancer Stage III Stratify: < 0.5 cm > 0.5-2 cm Cisplatin 100 mg/m2 IP Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV q 21 days x 6 Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996

GOG#104 Alberts DS et al. N Engl J Med 335:1950-1955, 1996 Phase III study design 654 randomized patients (546 eligible) with stage III Ovarian Cancer , residual disease < 2cm. Treatments arms: IP vs IV administration of cisplatin 100mg/m2 Rationale: reports of improved activity and reduce toxicity of IP cisplatin. At the completion of therapy, patients without clinical evidence of OvCa underwent a second-look surgery to determine pathological response.

Tanto en 2 muertes tóxicas se observaron en el grupo de IP Tanto en 2 muertes tóxicas se observaron en el grupo de IP.( 1 secundaria a fallo respiratorio de causa desconocida a los 41 dias del 2º ciclo y otra secundaria a bronconeumonía asociada a leucopenia despues del 3º ciclo). No se observaron muertes tóxicas en el grupo de i.v. En ambos grupos el 58% de las pacientes completaron los 6 ciclos de tratamiento. El tratamiento tuvo que ser suspendido x toxicdad en 40p. Del I.V y en 22p del IP.

En la mujeres con enfermedad residual microscópica, el porcentaje de negative second-look fue del….Estos datos apoyan la teoría de que la máxima penetración del ip cisplatin es de 1mm.

CONCENSUS GOG#104 The benefits of IP chemotherapy seen in GOG #104 are not greater than the benefits of the new agent, paclitaxel. el abordaje no fue aceptado por la comunidad debido a la publicación en ese mismo año del estudio GOG#111 , donde la sustitución de la ciclofosfamida por el paclitaxel suponia un similar incremento en la supervivencia( 24 meses vs 38 meses).

X GOG #114 SWOG # 9227 Cisplatin 75 mg/m2 IV Cyclophosphamide Second look Laparotomy GOG #114 SWOG # 9227 Cisplatin 75 mg/m2 IV Cyclophosphamide 750mg/m2 IV q 21 days x 6 X R A N D O M I Z E Ovarian cancer Stage III < 1.0 cm Cisplatin 75 mg/m2 IV Paclitaxel 135 mg/m2 IV q 21 days x 6 SOLO 66 pacientes fueron incluidas en el brazo de Cis/Ciclo, q se cerró tras publicarse GOG#111 se programó la realización de S-L y en las pacientes que no hubieran progresado tras la finalización del tratamiento.Debido al alto porcentaje de rechazo que tuvo la realización del procedimiento , con una desproporción importante entre los dos brazos, se desestimó su análisis. Carboplatin AUC=9 x 2 IV then Cisplatin 100 mg/m2 IP Paclitaxel 135 mg/m2 IV q 21 days x 6

GOG #114 Markman et.al. J Clin Oncol; Vol19, nº4, Feb 2001. 523 patients randomized ( 462 eligible) with stage III ovarian cancer optimally debulked( residual disease </=1cm). Treatment arms: IV Cisplatin +Paclitaxel vs Moderatly High Doses Carboplatin followed by IP Cisplatin +IV Paclitaxel Rationale: to test the potential clinical advantage of combining systemic chemical debulking with IP Cisplatin in patients also receiving IV paclitaxel.

GOG #114 Markman et.al. J Clin Oncol; Vol19, nº4 ,Feb 2001. Excessive bone marrow supression due to Carboplatin ( AUC 9): Thrombocytopenia grade 4 (24%) Leucopenia grade 4( 28%) As a result, 18% patients received two o fewer courses of IP chemotherapy. Despite this, employing an” intent-to-treat” analysis, patients on IP regimen experienced superior progression free survival and overall survival. Un 86% de los pacientes en el grupo iv recibieron los 6 ciclos de tratamiento y sólo un 71% en el grupo ip. En la descripción de la toxicidad no hace referencia a posibles complicaciones con el cateter. En el grupo ip tambien hubo mas toxicidad gastrointestinal y metabólica, pero no constituyo motivo de suspensión del tratamiento.

GOG #114 Markman et.al. J Clin Oncol; Vol19, nº4, Feb 2001 IV Carbo IV Taxol IP Cisplatin IV Cisplatin PFS HR:0.78 27.6 22.5 mos p=.01 Overall Survival HR:0.81 63.2 52.5 mos p=.05 No se reflejan datos de S-L por el alto rechazo a su realización

CONCENSUS: GOG# 114 The benefits of IP in GOG 114 are likely explained by the use of eight cycles of chemotherapy, not the use if IP chemotherapy, but you should keep in mind….

GOG #114 Markman et.al. J Clin Oncol; Vol19, nº4, Feb 2001 Second Phase III trial to show IP Cisplatin is superior to IV Cisplatin in small volumen residual advanced Ovarian Cancer. First Phase III trial in OvCa to show a median survival >5 years. Trial demostrated that IP Cisplatin favorably impacts survival , even though IV paclitaxel is a component of the regimen.

GOG #172 Armstrong et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 Second look Laparotomy (if chosen) BRCA Analysis DNA Banking R A N D O M I Z E Paclitaxel 135 mg/m2/24h Cisplatin 75 mg/m2 IV q 21 days x 6 Ovarian cancer Optimal (<1cm) Stage III Stratify: Gross residual Planned 2nd look Paclitaxel 135 mg/m2/24h Cisplatin 100 mg/m2 IP D2 Paclitaxel 60 mg/m2 IP D8 q 21 days x 6

El cateter de Tenckhoff, usado para la dialisis peritoneal tenía un problema importante, y era que la fenestraciones generaban una envoltura fibrosa que favorecía la formación de adhesiones intestinales.

PFS Overall Survival Armstrong et al. N Engl J Med 2006; 354:34-43

GOG #172: CONCLUSIONS Armstrong et al. N Engl J Med 2006;354:34-43 The I.P. regimen uses higher and more frequent dosing that IV. Toxicities were greater on the IP arm. Fewer patients on IP arm were able to complete 6 courses of therapy. There is a singnificant improval in PFS and OS for patients randomized to the IP arm. The 65 months median survival on the IP arm is the longest survival reported to date from a randomized trial in advanced ovarian cancer. The results of the GOG#172, taken together with data from the other randomized trials, will influence our clinical practice.

Results of Recent Phase III Trials of IP Chemotherapy for Ovarian Cancer

POOLED DATA FOR OVERALL SURVIVAL The estimated relative death rates are displayed in Figure 2 for 7 of the 8 studies. (The relative death rate was not reported in the studies by Kirmani et al. and Polyzos et al.) On average, IP therapy was associated with a 21.6% decrease in the risk of death (hazard ratio=0.79; 95% confidence interval 0.70-0.89). Since the expected median duration of survival for women with optimally debulked ovarian cancer receiving standard treatment is approximately 4 years, this size reduction in the overall death rate is expected to translate into about a 12-month increase in overall median survival. HR 0.79 (95% CI : 0.70, 0.89)

NCI ANNOUNCEMENT On January,5 2006 “After primary surgery, women with optimally-debulked FIGO stage III ovarian cancer should be counseled about the clinical benefit associated with combined IV and IP administration of chemotherapy. Based on the most recent trials, strong consideration should be given to a regimen containing IP cisplatin (100 mg/m2) and a taxane, whether given by an IV only or IV plus IP. “

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL EN CANCER DE OVARIO AVANZADO: ARGUMENTOS EN CONTRA ELEVADA TOXICIDAD. AUSENCIA DE ENSAYO CLINICO RANDOMIZADO CON REGIMEN ESTANDAR.

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL EN CANCER DE OVARIO AVANZADO: ARGUMENTOS EN CONTRA ELEVADA TOXICIDAD. Una correcta selección de las pacientes candidatas. Estandarización del tipo de catéter a emplear y del procedimiento de colocación del mismo. Estandarización del protocolo médico de administración de la quimioterapia. Centralización del tratamiento en Hospitales de referencia con entrenamiento del personal médico y de enfermería.

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL EN CANCER DE OVARIO AVANZADO: ARGUMENTOS EN CONTRA ELEVADA TOXICIDAD. AUSENCIA DE ENSAYO CLINICO RANDOMIZADO CON REGIMEN ESTANDAR.

GOG#158 Ozols et al. J Clin Oncol 2003; 21: 3194-3200 1.0 0.9 0.8 HR:0.84(95%CI; 0.70-1.02) 0.7 0.6 0.5 HR:0.88(95%CI;0.70-1.02) 0.4 0.3 El estudio GOG#158 compara en 792 pacientes con cancer de ovario, Estadio III cirugía óptima el regimen Carbo/Paclitaxel frente a Cis/Paclitaxe. Es un estudio de no inferioridad. La conclusión fue que CT no era inferior a Cis/Taxol. De tal forma que los resulados del GOG 172 no deberían alterarse aun cuando se hubiese empleado carbo-taxol como brazo control. 0.2 Median DFS (mos) 19.4 20.7 Median Survival (mos) 48.8 56.7 Treatment Cisplatin + Paclitaxel Carboplatin + Paclitaxel 0.1 0.0 12 24 36 48 60 Months on Study

∆ 3m 8m - 4.5% SIRVEN PARA GENERAR HIPOTESIS!! ¡¡LOS ANALISIS COMPARATIVOS SOLO SIRVEN PARA GENERAR HIPOTESIS!! Estudio SL- mDFS mS S 2a S4a meses % GOG 104 47 - 49 80 40-68 GOG 114 27.6 63.2 82 6 GOG 172 57 23.8 65.6 83 65.5 GOG 158 53 20.7 57.4 83 61 ∆ 3m 8m - 4.5%

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL EN CANCER DE OVARIO AVANZADO: CONCLUSION A pesar del aumento de la toxicidad, los datos del GOG#172 junto con los de los otros dos ensayos randomizados , nos deben hacer valorar la administración en primera línea de un regimen basado en Cisplatino IP y un Taxano( IP/IV). Aunque la administración de QT IP pueda requerir modificaciones de paradigmas establecidos y necesitemos desarrollar nuevas habilidades , lo que es esencial recordar es que las incuestionables beneficiarias de este esfuerzo, serán las mujeres con cancer de ovario avanzado. Althought the delivery of IP chemotherapy may require modifications of existing paradigmas and the development of new skills, it essential to remember the unquestionable beneficiary of this effort will be the patient with advanced ovarian cancer.

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL EN CANCER DE OVARIO AVANZADO: ¿ SE PUEDE CONSIDERAR TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA? SI

MUCHAS GRACIAS !!!!