Farmacogenómica en los tumores del SNC Simposio Educacional 2 Alfonso Berrocal Jaime Hospital General Universitario de Valencia

Definiciones Farmacogenética Farmacogenómica Variaciones individuales en el metabolismo y distribución de un medicamento controlado por los genes Farmacogenómica Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento “El estudio de los factores génicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

Aplicaciones en desarrollo y utilizacion de medicamentos Identificación de “dianas” Validación de “dianas” y screening Desarrollo preclínico Desarrollo clínico Agencias Reguladoras (FDA, EMEA, etc.) Y lanzamiento Ciclo de vida del medicamento Fase 1 Fase 2 Fase 3 Genómica Farmacogenómica Tests diagnósticos Identificación de “dianas farmacológicas” Selección cabezas de serie Selección de pacientes basada en la información genética Aplicación para mejorar la efectividad clínica Evergreening

Aplicaciones Individualización del tratamiento en base a criterios de eficacia y toxicidad Pacientes con beneficio potencial Pacientes con riesgo toxicidad Reutilización fármacos rechazados como tóxicos Mejora diseño de ensayo clínicos Mejor selección de pacientes Mejor interpretación de los resultados Mejor conocimiento de la enfermedad Identificación de subtipos genéticos Descubrimiento de nuevas dianas

¿Que se sabe en gliomas? Metilación de MGMT en glioblastoma Perdida alelica 1p y 19 q en oligodendroglioma Amplificación/mutación de EGFR y estado de PTEN/Akt en glioblastoma

Metilación MGMT en glioblastoma

Citotoxicidad de alquilantes La formación de aductos en posición O6 de la guanina es la principal diana citotóxica de estos fármacos Estos aductos son reparados por MGMT de forma suicida Bajo nivel de MGMT en 30% de gliomas alto grado La depleción de MGMT depende de la exposición prolongada y frecuente a fármaco La depleción de MGMT aumenta la citotoxicidad de TMZ1 1.- Baer JC et al. Br J Cancer 1993;67;1299-1302

Inactivación irreversible Función de MGMT O CH3 NH2 N NH Metilguanina O6 Guanina CH CO COOH SH CH2 Alquiltransferasa Inactivación irreversible S

MGMT y Nitrosoureas 70/107 Pacientes de SWOG 8737 (AA 24, GBM 40) Radioterapia mas BCNU Inmunofluorescencia indirecta (IHQ) Bajo nivel MGMT 35% Jaeckle KA et al. JCO 1998;16;3310-3315

Esteller M et al. NEJM 2000;343;1350-1354 MGMT y Nitrosoureas 2 47 gliomas (III 18 y GBM 29) Tratamiento Carmustina Metilación 40% SG SLE Esteller M et al. NEJM 2000;343;1350-1354

Friedman HS et al. JCO 1998;16;3851-3857 MGMT y temozolomida 38 gliomas de alto grado, 33 GBM Temozolomida dosis convencionales Determinación inmunohistoquimica Bajo nivel MGMT 69.5% Friedman HS et al. JCO 1998;16;3851-3857

Hegi ME et al. Clin Cancer Res 2004;10:1871-1874 MGMT y temozolomida 2 38 GBM estudio fase II TMZ simultanea a RT y adyuvante Metilación 68% Hegi ME et al. Clin Cancer Res 2004;10:1871-1874

MGMT y Temozolomida 3 206 GBM de fase III previo (Retrospectivo) Temozolomida simultanea y adyuvante a RT Metilación 45% Hegi ME et al. NEJM 2005;352:997-1003

MGMT y Temozolomida 4 Curvas similares durante 9 meses sugieren existencia de otros factores pronósticos y de resistencia (¿Mismatch repair?) Metilación no predice perfectamente respuesta prolongada a TMZ Algunos pacientes sin metilación se benefician de TMZ Hegi ME et al. NEJM 2005;352:997-1003

MGMT y Temozolomida 5 25/35 GBM de un estudio fase II Temozolomida neoadyuvante 7 “on” / 7 “off” Determinación inmunohistoquimica 44% con bajos niveles de MGMT Mejor respuesta Mejor SLE y SG Chinot O et al. JCO 2007;12:1470-11475

MGMT en GBM. Conclusiones La baja expresión de MGMT o la metilación del promotor se ha demostrado repetidas veces predictivo de respuesta a alquilantes y supervivencia No es un marcador absoluto y deben existir otros factores de respuesta y pronostico La determinación por inmunohistoquimica se asocia a pronostico pero tiene inconvenientes Alta expresión en linfocitos y vasos peritumorales Expresión es inducible por el tratamiento No podemos excluir a los pacientes del tratamiento en función de MGMT Algunos pacientes responden El estudio de Hegi ME et al es retrospectivo y en parte de los pacientes No existen tratamientos alternativos fuera de ensayo clinico

Perdida alelica 1p y 19 q en oligodendroglioma

Oligodendrogliomas 5 a 25% de tumores cerebrales Especialmente quimio y radiosensibles Un tercio son resistentes a quimioterapia Supervivencia mediana 4 años Patrón genético característico Perdidas alelicas 1p y 19q en 50-70% Perdidas 9p (región del gen CDKN2A) Perdidas 10q

Patrón génico y Pronostico 39 pacientes, 15 recidivados tras RT Quimioterapia PCV Perdida alelica 1p o combinada 1p y 19q se asocia a respuesta y supervivencia Cairncross JG et al. JNCI 1998;19:1473-1478

Patrón génico y Pronostico 2 50 oligodendrogliomas anaplasicos Quimioterapia PCV Valor pronostico en respuesta y supervivencia de perdida alelica combinada 1p 19q y de 1p Ino Y et al. Clin Cancer Res 2001;7:839-845

Patrón génico y Pronostico 3 162 gliomas, 79 astrocitomas, 52 oligos, 31 mixto Tratamiento PCV Detección por FISH Valor pronostico de perdida 1p / 19q Smith JS et al. JCO 2000;18:636-645

Patrón génico y Pronostico 4 Todos los estudios iniciales confirman al valor pronostico de 1p y 19q Se ponen en marcha 2 ensayos fase III para evaluar este factor de forma prospectiva RTOG 94-02 (PCV neoadyuvante) EORTC 26951 (PCV adyuvante)

RTOG 9402 Fase III randomizado: 4 ciclos de PCV neoadyuvante mas radiación o radiación sola 289 pacientes incluidos Análisis cromosómico en 202 pacientes Perdida 1p en 54% Perdida 19q en 61% Perdida combinada en 46% Cairncross G et al. JCO 2006;18:2707-2714

Supervivencia RTOG 9402 Sin diferencias en supervivencia global ni libre de progresión Cairncross G et al. JCO 2006;18:2707-2714

EORTC 26951 Fase III randomizado de radioterapia frente a radioterapia mas 6 ciclos de PCV adyuvante 368 pacientes incluidos Análisis cromosómico en 311 pacientes Perdida 1p en 15.4% Perdida 19q en 12% Perdida combinada en 25.1% Van den Bent MJ et al. JCO 2006;18:2715-2722

Supervivencia EORTC 26951 Sin diferencias en supervivencia global ni libre de progresión Van den Bent MJ et al. JCO 2006;18:2715-2722

Pronostico análisis génico RTOG 9402 Fuerte valor predictivo en supervivencia global y SLE para la perdida 1p / 19q Cairncross G et al. JCO 2006;18:2707-2714

Pronostico análisis génico EORTC 26951 Fuerte valor predictivo en supervivencia global y SLE para la perdida 1p / 19q Van den Bent MJ et al. JCO 2006;18:2715-2722

1p / 19q Conclusiones Confirmada prospectivamente la importancia pronostica de 1p / 19q El estado 1p / 19q determina sensibilidad al tratamiento pero no a cual Aun no podemos excluir pacientes de tratamiento en función de 1p / 19q Hay pacientes con deleccion que no responden y viceversa Deben existir factores adicionales de pronostico

Amplificación/mutación de EGFR y estado de PTEN/Akt en glioblastoma

Generalidades EGFR en GBM Sobre-expresión de EGFR en 40-90% de glioblastomas Elevada frecuencia de expresión EGFRvIII Activador de la vía PI3K Frecuente perdida de PTEN en los glioblastomas Inhibidor de la vía PI3K Asociada a mal pronostico Dos estudios han evaluado el valor pronostico de estos marcadores

EGFR/Akt en GBM 41 pacientes de GBM tratados con erlotinib Respuesta se correlaciono con Sobre-expresión de EGFR p=0.07 Amplificación de EGFR p=0.08 Bajo nivel de PKB/Akt fosforilado p=0.001 Haas-Kogan DA et al. JNCI 2005;18:880-887

EGFR/Akt en GBM 49 gliomas recidivados tratados con inhibidores orales de quinasa de EGFR Respuesta se relaciono con: Coexpresion de EGFRvIII y PTEN Mellinghoff IK et al. NEJM 2005;353:2012-2024

Resumen inhibidores de tirosina-quinasa Presencia se asocia a respuesta Ausencia o inhibición se asocian a no respuesta Presencia se asocia a respuesta

EGFR/Akt en GBM Conclusiones La expresión de EGFR o su mutación EGFRvIII se asocian a respuesta PTEN negativo o inactivado se asocia a no respuesta No todos los pacientes EGFR y PTEN positivos responden por lo que hay factores pronósticos adicionales

Conclusiones Se han identificado importantes factores predictivos de respuesta a tratamiento y supervivencia en los gliomas Los futuros ensayos deben tener en cuenta estos factores pronósticos para estratificar a los pacientes Aunque hay en marcha algunos ensayos aun no podemos ofrecer una quimioterapia a “la carta” A falta de tratamientos alternativos eficaces se debe mantener el tratamiento estándar