FIEBRES HEMORRÁGICAS VIRALES HOSPITAL VIRGEN DE LOS LIRIOS ANÁLISIS CLÍNICOS JUAN JOSÉ ORTEGA HUETE FIR1

ÍNDICE INTRODUCCIÓN ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA PATOLOGIA Y CLÍNICA DIAGNÓSTICO PROFILAXIS Y TRATAMIENTO

INTRODUCCIÓN

Filoviridae Arenaviridae Bunyaviridae Flaviviridae Fiebres Hemorrágicas virales (FHV): Síndrome caracterizado por fiebres y hemorragias Filoviridae Arenaviridae Bunyaviridae Flaviviridae TRANSMISIÓN: Artrópodos Roedores Transmisión directa ELEVADA MORTALIDAD: Falta de tratamiento Transmisión de persona a persona Brotes epidémicos e infecciones nocosomiales

ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA

ARENAVIRIDAE Morfología: Virus esféricos (100-130 nm), envuelta lipídica y ARN bisegmentado, monocatenario y de doble sentido. Aspecto arenoso ( ribosomas célula huésped ). Transmisión: Roedores ( infecciones crónicas y persistentes toda la vida del animal) Transmisión al hombre: aerosoles contaminados con excretas así como alimentos y arañazos. Transmisión persona persona poco frecuente ( fase aguda, contacto sexual en el caso del virus lassa) Clasificación ( distribución del roedor ) Arenavirus del viejo mundo ( África) : virus lassa y virus de linfocoriomeningitis (LCMV) Arenavirus nuevo mundo ( complejo Tacaribe, FH americanas ): Junin ( Argentina), Machupo ( Bolivia ), guanarito ( Venezuela), Sabiá de la fiebre hemorrágica de Brasil ,etc.

Patrón estacional: Virus lassa ( estación seca, áfrica subsahariana, enero-marzo) Junin ( Argentina, marzo-junio) Machupo ( Bolivia,temporada de cosecha , marzo-junio) Guaranito ( Venezuela, noviembre-enero) BUNYAVIRIDAE Morfología: Virus esféricos( 85-100nm), genoma monocatenario de polaridad negativa. Tres virus (FH): Hantavirus (transmisión roedores) Virus de la fiebre hemorrágica Crimea-Congo (FHCC, garrapatas género hyalomma) Virus del valle del Rift ( FHVR, mosquitos o flebótomos Aedes sp.)

Virus de la FHCC : Huéspedes vertebrados ( oveja, cabra, vaca, avestruz) transmitidos por garrapatas género Hyalomma. Amplia distribución del vector ( Europa del este, Asia , África, regiones de Rusia y China) Hombre: Infección por picadura del vector, contacto con sangre de ganado o pacientes enfermos. Granjeros, veterinarios o trabajadores de matadero. Casos esporádicos, en primavera u otoño, tasa de letalidad 10-40%. FHVR : zoonosis del ganado. Picaduras del flebótomo Aedes sp., contacto directo con sangre o productos animales. No transmisión persona persona.

Codificación de proteínas: FLAVIVIRIDAE Morfología: icosaédricos, envueltos, pequeños (30-40 nm). Genoma monocatenario, polaridad positiva, único marco de lectura. Codificación de proteínas: Proteínas estructurales: C, preM/M, E ( adhesión y entrada a la célula, así como antígeno de producción de Ac). No estructurales: NS1, MSA2,NS2B, NS4A, 2K , NS3 Y NS5 (diana antivirales) Género flavivirus: Virus de la fiebre amarilla: prototipo y 1ª FH descrita Virus del dengue : VDEN-1, VDEN-2, VDEN-3 Y VDEN-4. Virus del bosque de kyasanur ( India): transmisión aerosoles . Se han descrito casos de infección adquirida en laboratorio. Fiebre hemorrágica de Omsk : garrapatas ( dermacentor sp.) transmisión aerosoles y se ha sugerido la `posibilidad de transmisión a través del agua.

VIRUS DE LA FIEBRE AMARILLA F. AMARILLA: endémica y epidémica en 47 países,34 áfrica subsahariana y 13 de América latina. Brotes época de lluvias ( 2013 estimación de 84000-170000 casos graves, de los cuales murieron de 30000 a 60000) Vacunación. AMÉRICA: Ciclo selvático: Haemagogus Ciclo urbano : Aedes aegypti ÁFRICA: vector Aedes sp.

VIRUS DEL DENGUE Sin hospedador intermediario: transmisión persona-persona a través del vector. Vector más efectivo Aedes aegypti ( España, posible vector Aedes albopicticus mosquito tigre) Transmisión: Áreas endémicas tropicales, mayor incidencia en lluvias. 1º brote importante: Cuba (1977-1978. VDEN-1). Incidencia en aumento. Infradiagnosticada: Unas 390 millones de infecciones anuales. 500000 hospitalización ( Mortalidad del 2,5%) Dengue y malaria : enfermedades importadas más frecuentes

Filoviridae Ébolavirus ( EVE ) y Marburgvirus. Morfología: filamentosa, diámetro medio de 80nm, longitud variable. RNA monocatenario no segmentado, polaridad negativa. Codifica 7 proteínas : N, VP30 Y VP35 codifica cápside helicoidal. Envoltura lipídica con glicoproteínas insertadas. Filoviridae Condiciones: Sobreviven en fluidos y materiales desecados varios días. No son desactivados por la refrigeración ni la desinfección. Inactivados por radiación UV y gamma. Sensibles al hipoclorito sódico y desinfectantes. Zoonosis: Se desconoce su hospedador natural ( hipótesis: EVE, murciélagos Pteropodidae ) Alta patogenicidad para primates y humanos

VIRUS MARBURG Aislado en 1967 en Marburgo, tras brote de FH de 32 personas con una mortalidad del 21% en trabajadores de un laboratorio ( primates de Uganda ) Brotes en Uganda, Kenia y Zimbabue Se desconocen reservorios animales y vías de transmisión a humanos. VIRUS ÉBOLA (EVE) Detectado en 1976 en 2 brotes simultáneos: Sudán y RDC. 2º brote aldea cercana al río ébola. Distribución: zonas húmedas de África central y occidental. No vacunas y alta letalidad ( 90% ).

PATOGENIA Y CLÍNICA

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Daño vascular: invasión de las células endoteliales por el virus, acción del complemento, citoquinas o deposición de inmunocomplejos. Alteración de la coagulación: Trombocitopenia, función plaquetaria anormal, falta producción de factores de coagulación y presencia de CID. Inhibición de la respuesta inmune: alta replicación viral Daño celular directo por acción directa del virus o por respuesta inflamatoria en órganos. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

Periodo de incubación: 2-21 días Cuadro clínico: Fiebre, artromialgias , cefaleas, fatiga y debilidad, nauseas, vómitos y diarreas ( síntomas inespecíficos). Bradicardia, faringitis, conjuntivitis, taquipnea, disfagia y en algunos casos erupción maculo-papular. Manifestaciones hemorrágicas ( variables) : petequias, gingivorragias, epistaxis, hemoptisis ,hematuria, hematemesis y melenas. VFH

VIRUS INCUBACIÓN ( días ) Mortalidad % NIVEL BIOSEGURIDAD LASSA HASTA 21 ( GRADUAL ) 15-30 4 FIEBRES AMERICANAS 5-16 ( GRADUAL ) 2-15 FIEBRE VALLE DEL RIFT 2-5 ( AGUDO) <1 3 CRIMEA-CONGO 3-12 ( AGUDO) 25-30 FIEBRE AMARILLA 3-6 (AGUDO ) 20-50 DENGUE 3-15 ( AGUDO ) KYASANUR 3-8 ( AGUDO) 0,5-9 OMSK 0,5-10 MARBURG O ÉBOLA 3-16 (AGUDO) 25-90

ARENAVIRIDAE Inmunosupresión ( cronificación). Invasión directa en el endotelio vascular y liberación de citoquinas permeabilidad vascular. Hemorragias. Peor pronóstico. Pródromo : fiebre, dolor muscular y cefalea retroorbital. Fiebre Lassa: sordera en 25-33% con recuperación ( parcial ) en la mitad de ellos al cabo de unos meses. LCMV : Fiebre, mialgias y leucopenia. Embarazo: Teratogenia con hidrocefalia, coriomeningitis, retardo psicomotor y muerte neonatal.

BUNYAVIRIDAE FHCC FHVR Infección del endotelio vascular: fragilidad capilar agregación / desagregación plaquetaria. activación del complemento Trombocitopenia. Presencia de CID Daño directo hepatocitos. Formas leves : síndrome tipo gripal. formas graves : ocular (<2%): lesión retiniana meningoencefalitis (<1%):complicaciones neurológicas con secuelas. FH (<1%): afectación hepática y signos hemorrágicos , tasa de letalidad del 50%.

TEORÍA DEL CAMBIO GENÉTICO FLAVIVIRUS FH VDEN Y SINDROME DE SHOCK POR DENGUE ( Patogénesis, 2 teorías) HIPÓTESIS DE LA INFECCIÓN SECUNDARIA, O DE ACELERACIÓN INMUNE. La infección secundaria por un serotipo diferente a la primera produce una respuesta inmunitaria heteróloga ( respuesta de memoria) La presencia de anticuerpos no neutralizantes favorece la entrada de partículas virales, aumentándose así la carga viral, activación de linfocitos T, que provocarían liberación de citoquinas y con estas el aumento de permeabilidad vascular. 3% desarrolla FHD, por lo que influyen factores dependientes del hospedador: infecciones crónicas ( asma, diabetes defectos en la coagulación…), raza, edad, intervalo de tiempo entre infecciones secuenciales entre diferentes serotipos. TEORÍA DEL CAMBIO GENÉTICO Cambio genético ( presión selectiva) Cepas más virulentas Primoinfecciones.

Fiebre clásica por Dengue ( adultos y jóvenes): fiebre súbita (39-42º), de duración 2-7 días, debilidad y rash. Fiebre hemorrágica por dengue (FHD, niños menores de 15 años): al inicio fiebre y síntomas inespecíficos. Las lesiones hemorrágicas más frecuentes incluyen petequias , lesiones purpúricas y equimosis. Síndrome de shock por dengue: pérdidas masivas de líquido

VIRUS FIEBRE AMARILLA Daño Directo células endoteliales ( Hígado, riñón) . Daño en miocardiocitos : peor pronóstico. Fase Tóxica: la mitad mueren (7-10 días ) FALLO HEPÁTICO Y RENAL ( MUERTE) ICTERICIA

FILOVIRUS Daño directo tisular Alteración permeabilidad vascular por citoquinas : IL-2,IL-6, INF-ϒ ,TNF-α Alteración coagulación : CID FHV ÉBOLA Y MARBURG Inicio súbito de Fiebre, debilidad muscular, cefalea y dolor de garganta Vómitos, diarrea, rash, alteraciones renales y hepáticas. Sangrado externo e interno ( 20%)

DIAGNÓSTICO

Sospecha y síntomas FHV Viajes a áreas endémicas y contacto con enfermos Incluir la malaria como principal causa: Extensión de sangre y detección Ag inmunocromatografía Descartar: Sarampión , Rubeola, gripe, tifus, rickettsias y leptospirosis. Hepatitis Víricas ( fulminantes ) en caso de fiebre amarilla. Diagnóstico Diferencial Leucopenia ( excepto en virus lassa ) Aumento de hematocrito, trombocitopenia y anemia. Aumento de transaminasas hepáticas Trastornos de la coagulación. Análisis de Orina : Proteinuria y hematuria. Laboratorio

Diagnóstico Microbiológico Especial cuidado en la obtención de las muestras para análisis para evitar de este modo infecciones en el personal de laboratorio. Las muestras con sospecha de contener el virus deben ser enviadas para su procesamiento a laboratorios con instalaciones de contención adecuadas al nivel de bioseguridad correspondiente al virus causante de la infección. Fase temprana ( procedimientos directos ): Cultivo viral, RT-PCR y detección de antígeno. Posteriormente ( indirectos ) : Detección de anticuerpos. Diagnóstico molecular RT-PCR PCR Anidada ( mayor sensibilidad y especificidad, mayor contaminación). PCR tiempo real: sensible, específico ,rápido, posibilidad de cuantificar la carga viral. ( monitorización del tratamiento ).

Infección aguda: Detección de inmunoglobulinas IgM Aumento de cuatro veces el título de IgG Detección de antígeno : ELISA o Inmunofluorescencia indirecta. Serología: Falsos positivos ( reacciones cruzadas) Serología Seroneutralización: Evita reacciones cruzadas. Laborioso Laboratorios de niveles de bioseguridad adecuada Tiempo necesario Diagnóstico definitivo La toma de muestra debe realizarse en la fase aguda de la enfermedad coincidiendo con el período de viremia.) Presencia de anticuerpos : posibilidad de interferencias. Laboratorios de bioseguridad nivel 3 o 4. Cultivo: líneas celulares Vero o inoculación en cobayas o ratones. Cultivo viral

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO

VACUNAS Fiebre Amarilla ( cepa 17 D virus atenuados): eficaz y segura 9 meses en zonas rurales endémicas , viajeros, embarazadas e inmunodeprimidos. Inmunidad en un 99% a los 30 días Una sola dosis: Inmunidad. Junin ( virus atenuados, Candid#1 ) : estudio en voluntarios , resultados prometedores. FHCC Y FHVR: virus inactivados No se aplican masivamente a población y no recomendadas a viajeros.

Medidas profilácticas: Vector ( mosquito o garrapata): uso de repelente y ropa protectora. Transmisión persona-persona : control de casos sospechosos y medidas para evitar la diseminación. Balance hidroelectrolítico Oxigenación Antibióticos Trasfusiones TRATAMIENTO Medidas de soporte FARMACOLÓGICO Rivabirina está indicada para Arenavirus y Bunyavirus . Hay que continuar durante 10 días si se confirma el diagnóstico. Junin ( plasma personas convalecientes) Ébola ( suero pacientes curados)

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