Manejo renal de los aniones y cationes orgánicos.

3 1 2 1 Transporte activo primario (Na+) 2 Cotransporte activo secundario (Gl, Aas, PO4) 3 Contratransporte activo secundario (H+)

Marshall y Vickers demostraron (hace mas de 80 años) que en animales anuricos por hipotensión arterial sistémica el rojo fenol teñía los túbulos de la corteza renal aún en ausencia de GFR. Subsecuentemente comprobaron que este proceso secretorio era saturable.

La secreción tubular contribuye con: La secreción tubular contribuye con: * Eliminación de metabolitos endógenos y sustancias exógenas * Facilita la entrega de modificadores del transporte a los sitios de acción dentro del nefrón.

Sitios de transporte de aniones orgánicos Riñón (eliminación de compuestos hidrosolubles) Higado (eliminación de compuestos liposolubles) Plexos coroideos (Translocación intercompartimental de aniones) Cuerpos ciliares “ “ “ Tiroides “ “ “ Traquea “ “ “

Caracteristicas de los aniones orgánicos Acidos débiles con pKa mucho < 7.4 Circulan en plasma o en orina alcalina como aniones, mientras que en orina ácida existen en su forma no disociada.

PAH es el prototipo de anión orgánico Es ávidamente secretado Tiene escasa unión a proteinas ( 25%) No es sometido a metabolismo endógeno Una vez secretado no es mayormente reabsorbido CEPAH > CFPAH PAH secretado= CEPAH-CFPAH Técnicamente fácil de determinar

PAH es el prototipo de anión orgánico (cont) Cuando se administra en dosis bajas su fracción libre es generalmente alta. (unión proteica < 20%) Bajo estas circunstancias la ST es la forma predominante de eliminación El PAH es extraido casi completamente en un paso por el riñón ( 90%) La fracción de PAH que escapa a la excreción renal corresponde a la porción de circulación que perfunde la grasa perirenal, etc.

Características del transporte de PAH El PAH es activamente secretado por el túbulo proximal por un proceso Tm dependiente. A traves del GFR y de la secreción tubular el PAH es depurado del plasma en un solo paso por el riñón, en la medida que el Tm PAH no sea alcanzado. (Tm PAH: 80 mg/min/1.73 m2) 10% del PAH es unido a proteinas, esto no obstante no disminuye su secreción tubular. Dado que el Tm PAH es constante, es clínicamente útil para estimar la capacidad secretora tubular y la masa tubular funcionante.

La cantidad de PAH excretado (UPAH. V) excede la carga filtrada (Cin La cantidad de PAH excretado (UPAH.V) excede la carga filtrada (Cin.PPAH) a cualquier nivel de PPAH. Cuando PPAH es baja, virtualmente todo el PAH que no es filtrado es secretado, y el PAH es completamente depurado (GFR + TS) Cuando PPAH es > 20mg/dl el mecanismo de transporte transepitelial se satura, momento en que se alcanza el TmPAH. Cuando el TmPAH es alcanzado, la cantidad de PAH secretado por minuto permanece constante e independiente de PPAH. Cuando el TmPAH es excedido, el CPAH se torna funcion del GFR; asi el CPAH se aproxima al Cin, y la cantidad de PAH secretado representa una pequena fraccion de la cantidad total excretada.

CPAH y flujo plasmatico renal De acuerdo con el principio de Fick, el flujo sanguineo a traves de un organo puede determinarse por: Q = R Ax-Vx Dado que el CPAH puede usarse para medir FPR la ecuacion de Fick puede modificarse a: RPF = UPAH.V APAH-VPAH

CPAH y flujo plasmatico renal Pero como la concentración de PAH en plasma venoso renal es virtualmente “cero” el problema queda reducido a: RPF = UPAH.V APAH Como la sangre arterial renal contiene la misma concentración de PAH que la sangre sistémica, nuestro problema se reduce a: PPAH

CPAH = UPAH.V = FPRE  600 ml min PPAH FSRE = CPAH = 660 = 1200 ml min (1-Hto) 0.55 EPAH = (APAH-VPAH) = 0.9 APAH FPRT = CPAH 600 = 660 ml min EPAH 0.9

Curva de titulación de PAH

Concentración plasmática Curvas de clearence Concentración plasmática

Transporte de aniones por la membrana basolateral 3 sistemas 1. SO4 & oxalato. 2. Dicarboxilatos. 3. Tradicional PAH y solutos relacionados

Luz Célula Capilar

Capacidad de transporte en tubulo proximal

Cinética del transporte inhibido por probenecid Secreción de PAH S2>S1=S3 Km: S1=S2=S3 Tm: S2>S3>S1 Estos datos sugieren que existe, a lo largo del PT, una distribución desigual de transportadores de similar afinidad.

Maduración del sistema de transporte de aniones y cationes orgánicos La capacidad para eliminar OA es un fenómeno relacionado con la edad. Animales neonatos tienen una baja capacidad de eliminación de OA. El número de sitios de transporte para PAH en el PT aumenta con la edad. El proceso de transporte es inducible “in utero”, tras la administración de penicilina o similares. El sistema de transporte de OC madura tempranamente y no esta sujeto a fenómeno de estimulación

Desaparicion del PAH del plasma en relacion con la edad, tras un bolo IV de 30 mg/kg en perros

Algunos aniones organicos transportados por los tubulos renales * Tambien transportada por sistema de transporte de cationes organicos

Efecto natriurético de los OA Cuando son infundidos en altas dosis, los OA poco reabsorbibles producen una eliminación mediada osmoticamente de agua y de cationes, especialmente sodio y potasio por aumento de la oferta de cargas negativas al nefron distal. Ejemplos: Carbenicilina Ticarcilina Cetoácidos (DTA, SKA).

Modifican la secreción de OA VLEC pH urinario pK Coeficiente de partición lipido/agua Unión a proteinas Flujo urinario Electrolitos plasmaticos Hormonas

Principales determinantes de la tasa de excrecion de drogas

Prescott LF y cols. Br. Med. J. 1982; 285: 1383

Es temperatura dependiente. Reducido por La captacion de OC por MBL es un proceso pasivo facilitado por carriers y dependiente de la PD transepitelial. Es temperatura dependiente. Reducido por Anoxia. Inhibidores metabolicos. Aumento de la concentracion intracelular de OC.

La secrecion de OC a traves de la membrana luminal es un proceso activo secundario mediado por un contratransporte OC/H+. Este contratransporte es motorizado por un gradiente de H+ lumen/celula o por un gradiente de OC celula/lumen. El H+ luminal proviene de la actividad del contratransporte Na+/H+ que a su vez depende de la Na+-K+-ATPasa de BLM. Esto explica porque el transporte de OC es inhibible por ouabaina

Caracteristicas generales de los OC Son en general aminas primarias, secundarias, o terciarias o bien sales de amonio cuaternario. La presencia de cargas positivas es un prerequisito para ser transportado por el sistema de OC. Dado que el pH del plasma es menor que el pK de estas sustancias, las mismas circulan en su forma ionizada. No require ser madurado.

Los OC son secretados activamente y reabsorbidos pasivamente en PT Alto clearence renal que se acerca al RPF a bajas concentraciones plasmaticas. Mecanismo secretorio competitivo, saturable e inhibible. Reabsorcion pasiva. Prototipos de transporte de OC: TEA, NMN, procainamida

Localizacion segmentaria de la secrecion de 2 sustancias prototipo de OA y OC Mc Kinney TD Am J Physiol 1982; 243: F404

Algunos cationes organicos transportados por los tubulos renales

Compuestos transportados por ambos sitemas; OA y OC. Creatinina. La ST de la misma puede ser reducida por OA incluyendo altas dosis de ASA o PAH. La ST de creatinina puede inhibirse por OC tales como quinina, cimetidina, trimetroprima. En estos casos el clearence de creatinina se aproxima al verdadero GFR. Cimetidina. La ST de la misma puede ser abolida por quinina y reducida por probenecid.

Implicancias clinicas de la competición entre la secreción de OA y OC Reducción de la ST de las especies que compiten. Administración de procainamida juntamente con cimetidina o ranetidina. La cimetidina o trimetoprima pueden competir con la ST de creatinina, incrementar la concentracion plasmatica de la misma e invalidar a la creatininemia como marcador del verdadero GFR.

Implicancias clinicas de la competición entre la secreción de OA y OC (cont) La administración de metolazona o furosemida conjuntamente con probenecid, retarda la secreción de estos diuréticos y por lo tanto su acceso a los sitios de acción en el nefrón, limitando su efecto natriurético a pesar de inducir mayores niveles plasmáticos de la droga.

Transporte de urato Acido urico representa un problema en el humano debido a su limitada solubilidad por la ausencia de uricasa, enzima que oxida el acido urico a un metabolito mas soluble -alantoina- Alteraciones en el transporte y metabolismo del acido urico se asocian con numerosos estados patologicos y con la progresion de ciertas enfermedades renales.

Propiedades del acido urico Acido debil; el 1er proton se disocia a pH 5.75 98% de acido urico circula en plasma, LEC y fluido sinovial en su forma ionizada (urato) El urato es ultrafiltrable, 5% se halla unido a proteinas y el plasma se satura con concentraciones superiores a 6.8 mg/dl. No obstante no precipita. El urato es mas soluble en orina, probablemente debido a la presencia de inhibidores. La saturacion de la orina depende de la concentracion de urato y del pH. A pH 5 la orina se satura con concentraciones de 6-15 mg/dl mientras que a pH 7 solo a concentraciones superiores a 200 mg/dl.

Manejo renal del urato Filtracion: El urato es libremente ultrafiltrado. Reabsorcion: Extensivamente reabsorbido (98-100%) principalmente en PCT inicial. FE 7%-12% Secrecion: La mayor parte del urato filtrado proviene de la secrecion tubular a nivel de PT. S2>S1=S3 Reabsorcion postsecretoria: 40-45% de la carga filtrada, secretada en PT y posiblemente en sitios mas distales, es reabsorbida.

Factores que afectan el manejo renal de urato en humanos VLEC: La excrecion de urato aumenta con la expancion y disminuye con la contraccion de VLEC. FE de urato < 7% sugieren deplecon, FE de urato > 12% sugieren expancion de VLEC. Flujo urinario: Dificil de analizar pues los efectos de las modificaciones del flujo urinario siempre se asocian con modificaciones paralelas del VLEC. El flujo urinario no afecta significativamente el manejo del urato, excepto cuando el mismo es inferior a 1.5 ml/min.

Factores que afectan el manejo renal de urato en humanos (cont’) pH urinario: Afecta la solubilidad. Correlacion positiva. No hay evidencias de un efecto directo sobre la excrecion. Aumento de la carga de urato: aumenta la excrecion urinaria Hormonas: AII y NE: reducen marcadamente el C.urato Estrogenos: aumentan el C.urato. Gcs, Mcs, PTH: Efecto indirecto a traves de cambios en VLEC.

Factores que afectan el manejo renal de urato en humanos (cont’) Estado acido base sistemico y metabolitos endogenos: Alcalosis respiratoria, DKA y alcalosis metabolica disminuyen la excrecion de urato por cambios en VLEC o metabolitos que afectan reabsorcion o secrecion de urato (lactato, cetoacidos) Ejercicio reduce la excrecion de urato. Patologias que cursan con hiperlactacidemia (abuso de OH, cetonuria, marcada perdida de peso en obesos, golpe de calor, intolerancia a la fructosa) reducen la excrecion de urato. Otros metabolitos endogenos (glucosa, glicina, etc) aumentan la excrecion de urato