3ras Jornadas Nacionales de Epidemiología (21-22 Abril 2006, Río Cuarto, Córdoba) Impacto de los Rotavirus y Fundamentos para la Utilización de Vacunas Jorge A. Gómez Regional Epidemiologic Advisor Latin America & Caribbean GlaxoSmithKline Biologicals

Rotavirus en la Infancia Descubierto en 1973, causa mas importante de diarrea mundialmente 440.000 muertes y 2 millones de ingresos hospitalarios. Igualitario. Todo niño lo padece antes de los 3 años. Diarrea acuosa, vómitos con alta morbi-mortalidad por deshidratación severa. Autolimitado en niños sanos Tratamiento – SHO Kapikian A and Chanock R. Rotaviruses. In: Fields B et al, editors. Fields Virology, 3rd ed; 1996: p. 1657–1708

Aspectos Epidemiológicos Relevantes Principalmente en ≤3 años Período de Incubación: 1–3 días Duración: 3–9 días La enfermedad presenta picos estacionales TODO niño tiene al menos 1 episodio de diarrea x RV Nuevas re-infecciones ocurren a lo largo de la vida La severidad disminuye después del primer episodio

Transmisión de Rotavirus Transmisión vía fecal - oral: Gran número de partículas virales excretadas en heces Contamina objetos y retiene su infectividad por varios días Excreción antes de los síntomas y después de la enfermedad Persona a Persona. Principal foco: niños enfermos. También superficies contaminadas. Parece independiente de las condiciones sanitarias. Es posible la transmisión respiratoria ?? Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998 4 561–570

Probabilidad de infección por rotavirus Probabilidad de Infección por Rotavirus en los Primeros 24 Meses de Vida 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Probabilidad de infección por rotavirus Edad (meses) 1a infección 2a infección 3a infección 4a infección 5a infección Reproducido de Velázquez et al. N Engl J Med. 1996;335:1022-1028.

Proteínas y ARN de Rotavirus RNA Segment Protein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 VP1 VP2 VP3 VP4 NSP1 VP6 NSP2 NSP3 VP7 NSP4 NSP5 VP2 VP4 antigen VP6 Subgroup VP7 Neutralization Subcore Neutralization 11 fragmentos de ARN doble cadena 6 proteínas estructurales variedad antigénica VP6 → grupo (identificación por reacciones Ag-Ac) VP4 → serotipo P (inmunidad protectiva por Ac. Neutr.) VP7 → serotipo G (inmunidad protectiva por Ac. Neutr.)

Epidemiología e Impacto de la Diarrea por Rotavirus

Carga de Enfermedad Global Muertes 440,000 de muertes (1 punto=1000 muertes) ~ muere 1 niño por minuto 82% en países en vías de desarrollo Parashar UD, Emerging Infectious Diseases, Vol.9, No. 5, May 2003

Carga de Enfermedad - Global Umesh D.Parashar, Emerging Infectious Diseases, Vol.9, No. 5, May 2003

Riesgo de Evento Particular Carga de Enfermedad por Rotavirus en América Latina 2 millones de visitas de pacientes externos 10 millones de episodios en casa 1 : 750 1 : 60 Evento Riesgo de Evento Particular 13,100 muertes 170,000 hospitalizaciones 1 : 5 1 : 1 ‘GSK Biologicals Epidemiology Department - based on Parashar et al. Emerg Infect Dis, 2003; 9(5) 565-572’

Países Menos Desarrollados Distribución de patógenos causantes de gastroenteritis infantil Bacteria Desconocido Rotavirus Calicivirus Escherichia coli Parásitos Otras bacterias Países Desarrollados Adenovirus Astrovirus Países Menos Desarrollados Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659.

Rotavirus en la Comunidad -Mayo de 1983 a Julio de 1986- Historia Natural de la Enfermedad Rotavirus en la Comunidad -Mayo de 1983 a Julio de 1986- Características del Estudio: 49 familias del Partido de Avellaneda, Prov. de Bs As., fueron seguidas semanalmente. Las familias eran incorporadas voluntariamente; madre en el último trimestre de embarazo. En recién nacido y familia se determinó la frecuencia de diarrea e infección por rotavirus. Se tomó muestras de heces y sangre 2 veces/año. Se tomó muestras de heces de toda persona con diarrea. Gómez, J., y col.. Archivos Argentinos de Pediatría. 85:141-149, 1987 Grinstein, S., J. Gómez, y col.. American Journal of Epidemiology. 130:300-308, 1989 Gómez, J., y col.. Revista Argentina de Microbiología. 22: 182-191, 1990

Rotavirus en la Comunidad Resistencia a la infección según nivel de anticuerpos IgG anti-rotavirus circulantes ---------------------------------------------------------------- Anticuerpos IgG# Periodos de INFECCION POR ROTAVIRUS Antirotavirus 6 meses## ---------------------------------- en 1er suero No. No.* Incidencia+ Protección++ <250 139 67 96.4 ---- 250-1,000 75 34 90.7 5.9 1,000-6,000 193 51 52.8 45.2 6,000-25,000 95 7 14.7 84.7 # Expresados como unidades ELISA/ml en sueros del inicio de cada periodo de 6 meses. ## Periodos de 6 meses estudiados con sueros pareados, según el nivel de Ac al inicio del periodo. * No. de Infecciones por Rotavirus obtenidas por serología. + Expresados por 100 personas-año: (no. de casos/no. de periodos de 6 meses) X 200. ++ Calculada como % de protección en comparación con los seronegativos (<250 units/ml): (1 - incidencia con anticuerpos / 96.4) X 100.

Rotavirus en la Comunidad Resistencia a la Diarrea por RV según nivel de anticuerpos IgG anti-rotavirus circulantes ------------------------------------------------------------------------------ Anticuerpos IgG# Periodos Diarreas DIARREA POR ROTAVIRUS antirotavirus 6 meses## Diarreas Estudiadas ----------------------------- en 1er suero No. No. No. No.* Inciden.+ Proteccion++ Negativo (<250 U/ml) 139 120 86 7 14.1 ---- Positivo (>250 U/ml) 363 154 100 3 2.5 82.3 # Expresados como unidades ELISA/ml en sueros del inicio de cada periodo de 6 meses. ## Periodos de 6 meses estudiados con sueros pareados, según el nivel de Ac al inicio del periodo. * No. de diarreas por rotavirus según la detección de virus en heces. + Expresada por 100 personas-año: (no. de casos/no. de periodos de 6 meses) X 200; Las diarreas x rotavirus fueron ajustadas por el numero de muestras no recolectadas. ++ Calculada como % de protección en comparación con los seronegativos (<250 units/ml): (1 - incidencia con anticuerpos / 14.1)X 100.

Rotavirus en la Comunidad 20 10 40 60 80 Infecciones Totales Diarrea por RV Infec. Asintomáticas Infecciones Primarias Edad Incidencia por 100 personas-año Gómez, J., y col.. Archivos Argentinos de Pediatría. 85:141-149, 1987 Grinstein, S., J. Gómez, y col.. American Journal of Epidemiology. 130:300-308, 1989

ROTAVIRUS NOSOCOMIAL Es un frecuente productor de diarreas intrahospitalarias. El virus se elimina en grandes cantidades en heces: 109 - 1012 partículas/gr de heces Es muy resistente en el medio ambiente: Estable por días/semanas a temperatura ambiente. Tienen una muy baja dosis infectiva: 104 - 105 partículas pueden producir infección clínica por lo tanto 0,01µl de heces puede ser suficiente para infectar y causar diarrea. Esta propuesta la transmisión por vía aérea.

Htal. de Niños “Ricardo Gutierrez” de Buenos Aires Rotavirus Nosocomial Htal. de Niños “Ricardo Gutierrez” de Buenos Aires Sala 4 Sala 5 + N 2 Enfermeras Juntas 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 + :Rotavirus Positivo/Corrida Corta Se cerro la Sala y se la higienizó con Hipoclorito de Sodio Se intensifico el lavado de manos con Hexaclorofeno N :Rotavirus Negativo

Servicio de Gastroenteritis Virales Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas ANLIS Dr. Carlos G. Malbran En 1995 se creó el Servicio de Gastroenteritis Virales del Instituto Malbrán. Se organizó un workshop con todos los profesionales Argentinos con experiencia en el tema, profesionales del CDC de los EEUU y autoridades del Ministerio de Salud. Se acordó completar un estudio de revisión de toda la información disponible en Argentina. Publicado en 1998. Desarrollar un estudio protocolizado con financiamiento del Ministerio de Salud. Publicado en 2001.

Impacto de la Diarrea por Rotavirus Revisión Bibliográfica hasta 1995 Nacimientos 650.000 Episodios de Gastroenteritis x RV 169.000 1:4 Visitas Médicas 84.500 1:8 Hospitalizaciones 21.000 1:31 Costos - Hospitalización* $25,2 millones - Visitas Médicas# $2,5 millones - TOTAL $27,7 millones Numero de Casos Total Riesgo por Niño Anticipating rotavirus vaccines: review of Epidemiologic studies of rotavirus diarrhea In Argentina1 Jorge A. Gómez, Silvia Nates, Nelda R. De Castagnaro Carlos Espul, Ana Borsa, and Roger Glass Rev Panam Salud Publica/Pan Aam J Public Health 3(2), 1998 * Considerando un promedio de 4 días de hospitalización y un costo de 300 U$S por día. # Considerando un costo de 30 U$S por caso.

Estudio Multicentrico de Argentina (10/96 - 9/98) 1 - Protocolo de trabajo unificado. 2 - Red de Unidades Centinela. 3 - Sistema de Control de Calidad de cada Laboratorio. 4 - Sistema de Control de Gestión con visitas a cada UC. 5 - Boletín mensual que se edita con los resultados del Programa. Ciudad deTucumán - Universidad de Tucumán - Htal. del Niño Jesus   Ciudad de Resistencia - Hospital de Niños   Ciudad de Córdoba - Universidad de Cordoba - Hospital Infantil    Ciudad de Rosario - Centro de Tecnología en Salud Pública - Hospital de Niños Ciudad de Mendoza - Hospital Central - Htal. de Niños Ciudad de Buenos Aires - Htal. de Niños “R. Gutierrez” Ciudad de La Plata - Htal.de Niños “Sor Maria Ludovica”

Estudio Multicentrico de Argentina (10/96 - 9/98) Tucuman Otros 6 Sitios 2,336 Internaciones 14,847 Diarrea x Rotavirus x Edad 100 1,169 (50.0%) Internaciones x Diarrea 1,733 (11.7%) Tucuman Resistencia % Acumulado de Casos de RV Rosario 50 Mendoza Cordoba Buenos Aires 1,312 (45.2%) Casos Estudiados 0.00 1.00 2.00 3.00 Edad 550 (42.0%) Positivos - Rotavirus

Estudio Multicentrico de Argentina (10/96 - 9/98) Diarreas Totales y Diarreas x Rotavirus entre 1996-1998 en Argentina Diarreas Hospital. Estimación Población Hospital. Hospital. Diarrea de Hospital. con Hospital. X Diarrea Estudiadas x Rotavirus x Rotavirus NBI Centro Totales n (%) a x Rotavirus n (%) b (%) c (%) d Tucumán 2,336 1169 (50%) 435 230 (53) 26.5 20.4 Resistencia 1,355 365 (27%) 106 48 (45) 12.1 25.1 Rosario 1,560 395 (25%) 174 60 (34) 8.6 16.4 Mendoza 2,086 243 (12%) 151 34 (23) 2.6 12.0 La Plata 2,267 236 (10%) 188 91 (48) 5.0 12.8 Córdoba 5,972 423 (7%) 231 74 (32) 2.3 14.1 Buenos Aires 1,607 71 (4%) 27 13 (48) 2.1 8.0 a % de internaciones por diarrea / total de internaciones b % de internaciones por diarrea por rotavirus / internaciones por diarrea estudiadas c Estimación: número total de diarreas x número total de internaciones por diarrea por RV x 100 número de diarreas internadas estudiadas x internaciones totales d % de la población de la Ciudad viviendo en hogares con NBI, 1991.

Estudio Multicentrico de Argentina (10/96 - 9/98) 10 / 96 4 / 97 10 / 97 4 / 98 9 / 98 No. de RV Negativo y RV Positivo Diarreas Tucumán 10 20 30 40 50 60 80 100 120 Mendoza 5 15 25 La Plata Rosario Córdoba No. de Diarreas Internadas Meses Estacionalidad x Hospital

Tipos de Rotavirus en Argentina Tipos G de Rotavirus; Estudio Multicentrico 1996-1998 No. of No. of Strains with the Indicated G Types No. of No. of Strains Common Uncommon Mixed Untypeable Location Tested G1 G2 G3 G4 G5 G9 Infections Strains Buenos Aires 4 / 6 2 / 3 d 2 / - b - / 1 - / 1 - / - - / - - / - - / 1 Cordoba 39 / 26 6 / 21 24 / - - / - 1 / 1 - / - - / 1 4 / 2 4 / 1 La Plata 39 / 33 12 / 19 23 / 2 - / - 8 / 1 - / - - / 1 2 / 3 1 / - Mar del Plata 8 / NC 5 / NC c 2 / NC - / NC - / NC - / NC 1 / NC - / NC - / NC Mendoza 13 / 23 7 / 15 5 / 1 - / - - / 2 - / - - / - 1 / 3 - / 2 Resistencia NC / 43 NC / 26 NC / 4 NC / - NC / 9 NC / - NC / - NC / 4 NC / - Rosario 16 / 28 1 / 7 15 / 1 - / - - / 18 - / - - / - - / 1 - / 1 Santa Fe NC / 9 NC / - NC / - NC / - NC / 7 NC / 2 NC / - NC / - NC / - Tucuman 115 / 88 25 / 32 70 / 10 - / - 10 / 34 - / - - / - 8 / 1 2 / 1 Total 234 / 256 58 / 123 141 / 18 - / 1 12 / 80 - / 2 1 / 2 15 / 24 7 / 6 (%) e 25 / 48 60 / 7 - / 0.4 5 / 31 - / 1 0.4 / 1 6 / 9 3 / 2 a Values shown are data for the 1996-1997 surveillance period / data for the 1997-1998 surveillance period. b No samples were identified as this type (-). c Specimens were not collected from this site (NC). d Bold numbers indicate predominant type by site each year. e Percentage based on tested specimens.

Estudio Multicentrico de Argentina (10/96 - 9/98) Investigadores e Instituciones Silvia Nates, Silvia Mediot, Miguel Giordano, Universidad Nacional de Córdoba; Miguel Tregnagui, Silvia Yudowsky, Hospital Infantil Municipal de Córdoba. Carlos Espul, Hector Cuello, Norma Martinez, Hospital Central de Mendoza; Hector Abate Hospital de Niños Notti de Mendoza. Nelda Castagnaro, Jose A. Komaid, Susana Lopez de Caillou, Universidad Nacional de Tucumán; Noemi Elena del V. Diaz, Hospital del Niño Jesús de Tucumán. Ana Borsa, Maria Ricarda Cagnoli, Htal de Niños "Sor Maria Ludovica" de La Plata. Osvaldo Cesar Ues, Instituto Nacional de Epidemiología, "Dr. Juan H. Jara" de Mar del Plata; Roberto Santoro, Hospital Interzonal Especializado Materno Infantil de Mar del Plata. Saul Grinstein, Fernanda Gonzalez, Maria Sordo, Htal. de Niños "Ricardo Gutierrez" de la Ciudad de Buenos Aires. Armando Escudero, Juan Manuel Couzo, Juan Carlos Beltramino ,Htal. de Niños "Ricardo Gutierrez" de Santa Fe. Oscar Fay, Isabel Padró, Centro de Tecnología en Salud Pública de Rosario; Beatriz Brunet, Hospital de Niños "Victor J Vilela" de Rosario. Adriana Fabri, Instituto de Medicina Regional de Resistencia; Analia Scarafia, Htal. Pediatrico Avelino Lorenzo Castellan de Resistencia. Isabel Miceli, Dirección de Epidemiología del Ministerio de Salud de la Nación. Jorge A. Gómez, Karin Bok, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (INEI).

Impacto de Infección por Rotavirus en Latino América Ciudad Hospitalaria Enrique Tejera, Universidad de Carabobo, Carabobo, Venezuela Dr. Irene Perez Schael Instituto de Biomedicina, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela Hospital de Niños Dr. R. Gutiérrez Buenos Aires, Argentina Dr. Jorge Gómez, Servicio de Gastroenteritis Virales, Inst. Nac. de Enfermedades Infecciosas, Hospital Dr. Sótero del Río, Santiago de Chile Dr. Miguel O’Ryan, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile

Prevalencia de Rotavirus en diarreas ambulatorias de Latino América Estudio Multicentrico Internacional (8/97 - 7/99) Profesionales participantes del Centro Argentino - Consultorio Externo del Hospital de Niños Maria E. Sordo, Gregorio Rowensztein, Liliana Sabbag, Adriana Roussos, Eleonora De Petre, Monica Garello, Ana Medei - Servicio de Gastroenteritis Virales, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, ANLIS "Dr. Carlos G. Malbrán". Fernanda Gonzalez, Karin Bok, Jorge Gómez - The Pediatric Infectious Diseases Journal 20:685-693, 2001. - Medicina, 59: 321-326, 1999.

Estudio Multicentrico Internacional (8/97 - 7/99) Resultados en Argentina Diarreas x RV / Diarreas Estudiadas (%) Grupo Etario Ambulatorios Hospitalizados TOTAL 0-5 Meses 51 / 144 (35) 4 / 9 (44) 55 / 153 (36) 6-11 Meses 162 / 368 (44) 11 / 13 (85) 173 / 381 (45) 12-23 Meses 185 / 469 (39) 9 / 11 (82) 194 / 480 (40) 24-35 Meses 40 / 152 (26) 0 / 1 (0) 40 / 153 (26) TOTAL 438 / 1133 (39) 24 / 34 (71) 462 / 1167 (40) RV estimados en todas las diarreas 844 / 1877 (31) 44 / 53 (45)

Estudio Multicentrico Internacional (8/97 - 7/99) Estacionalidad 50 100 150 200 250 Uncoded Diarrheas; n: 121 Bloody-Mucous Diarrheas; n: 704 Non Studied Watery Diarrheas; n: 763 Studied Watery Diarrheas; n: 1133 2 4 6 8 10 12 14 16 Bloody-Mucous Diarrheas; n: 41 Non-Studied Watery Diarrheas; n: 22 RV Negative Diarrheas; n: 10 RV Positive Diarrheas; N: 24 20 40 60 80 120 RV Positive Diarrheas; n: 438 RV Negative Diarrheas; n: 695 Total Diarrheas; n: 1133 No. de Casos 5 10 15 20 25 30 35 40 55 60 65 70 75 80 RV Positive Diarrheas; n: 438 Relative Humidity 45 85 No. Diarreas x RV Relative Humidity (%) August 97 September 97 October 97 November 97 December 97 January 98 February 98 March 98 April 98 May 98 June 98 July 98 August 98 September 98 October 98 November 98 December 98 January 99 February 99 March 99 April 99 May 99 June 99 July 99 400 250 350 Recruited Diarrheas; n: 2721 Total Diarrheas; n: 4366 200 300 250 No. Recruited Diarrheas 150 No. Total Diarreas 200 150 100 August 97 September 97 October 97 November 97 December 97 January 98 February 98 March 98 April 98 May 98 June 98 July 98 August 98 September 98 October 98 November 98 December 98 January 99 February 99 March 99 April 99 May 99 June 99 July 99 100 50 50 Meses Meses

Estimación del Impacto de la Diarrea por Rotavirus en Argentina, Chile y Venezuela Diarreas x Rotavirus Visitas Médicas Hospitalizaciones Argentina 106.000 20.590 Chile 53.042 8.036 Venezuela 97.000 31.000 Rotavirus Associated Outpatient Visits and Hospitalizations in South America: A Prospective Study in Three Large Sentinel Hospitals, The Pediatric Infectious Diseases Journal 20:685-693, 2001.

Estimación del Impacto de Rotavirus (1995 - 1999) Patrones Epidemiológicos de la Enfermedad Diarreica en la Argentina: Estimación del Impacto de los Rotavirus Gómez J.A.1, Sordo M. E.2, Gentile A.3 1 Servicio de Gastroenteritis Virales, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, Ministerio de Salud, Argentina. 2 Consultorio Externo y 3Departamento de Epidemiología del Hospital de Niños de Buenos Aires, Argentina. The Pediatric Infectious Diseases Journal 21: 843-850; 2002

Estimación del Impacto de Rotavirus (1995 - 1999) Patrones Epidemiológicos de la Enfermedad Diarreica en la Argentina: Estimación del Impacto de los Rotavirus OBJETIVOS Determinar el perfil epidemiológico y el impacto de: total de las diarreas diarreas por rotavirus METODOS Se analizó bases de datos de Ministerio de Salud conteniendo visitas médicas, egresos hospitalarios, y muertes por diarrea. Los datos fueron analizados por Provincia, grupo etario, año y semana epidemiológica. Se utilizó datos obtenidos en estudios previos para realizar las estimaciones sobre rotavirus.

Diarrea en Argentina Tendencia Anual de la Enfermedad Diarreica Patrones Epidemiológicos de la Enfermedad Diarreica en la Argentina Tendencia Anual de la Enfermedad Diarreica 50000 40000 30000 20000 10000 Numero de Casos 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Años Visitas Medicas 35000 25000 15000 5000 1981 1985 1990 Egresos Hospitalarios 1986 1987 1988 1989 1991 900 800 700 600 500 400 300 200 100 Muertes visitas medicas por diarrea ( <5 años), egresos hospitalarios por diarrea mal definida (ICD-9, codigo 009), muertes por diarrea mal definida (ICD-9: 009 , ICD-10: A09, <2 años).

Diarrea en Argentina Incidencia de Diarrea por Provincia Patrones Epidemiológicos de la Enfermedad Diarreica en la Argentina Incidencia de Diarrea por Provincia

Estacionalidad de la Enfermedad Diarreica Diarrea en Argentina Patrones Epidemiológicos de la Enfermedad Diarreica en la Argentina Estacionalidad de la Enfermedad Diarreica 6000 Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto Setiembre Octubre Noviembre Diciembre 1981; n: 33,244 1985; n: 25,980 4000 1990; n: 28,232 1995; n: 23,594 2000 Egresos Hospitalarios Asociado a diarrea mal definida (ICD-9 código 009; <2 años de edad) en todas las provincias

Diarreas por Rotavirus en Argentina Impacto de la Enfermedad Diarreica y la Diarrea por Rotavirus (RV) Diarreas Riesgo por Diarreas Riesgo por Totales1 Niño2 por Rotavirus3 Niño4 1995 1999 1995 1999 1995 1999 1995 1999 Consultas 367,000 427,245 1/2 1/2 110,100 128,174 1/6 1/5 Hospitalizaciones 55,694 ND 1/12 ND 18,769 ND 1/35 ND Muertes 412 265 1/1599 1/2591 158 99 1/4169 1/6937 Gómez J.A., Sordo M.E., Gentile A. 2002. The Pediatric Infectious Diseases Journal 21: 843-850.

Tipos de Rotavirus en Argentina Serotipos de Rotavirus Humanos circulantes en Argentina 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Fuente: 1 1 y 2 2 y 3 3 3 3 4 4 G1P8 G2P4 G4P8 G9P6 Brote en C. de Posadas 5/98 Brote en C. de Catamarca, 6/01 Brote en C. de Casbas, Prov. Bs As,5/02 1- Estudio Multicentrico Nacional 2- Estudio Multicentrico Internacional 3- Vigilancia Epidemiológica 4- Estudios en Córdoba y Mendoza de GSK

Tipos de Rotavirus en Argentina Identificación de Rotavirus G9 P[6] en Argentina en 1999 Region Number of Mixed Untypable Strains Tested G1 G4 G9 Infections Strains South 22 8 4 9b - a 1 Great Buenos Aires 15 1 9 4 1 - Center 17 10 4 3 - - North 34 22 8 - 3 1 Total (%)c 88 41 25 16 4 2 Percentage 46.6 28.4 18.2 4.5 2.3 a No samples were identified as this type (-). b Bold numbers indicate predominant type by site each year. c Percentage based on tested specimens.

Estrategias para el Control de la Diarrea por Rotavirus

Control de la Diarrea Infantil Tratamiento Diversas formas de hidratación, con o sin antibioticoterapia, y alimentación adecuada Prevención Diarreas Bacterianas: Programas de Educación Sanitaria y Saneamiento Ambiental: (Ej: Méjico) Diarreas Virales: Vacunas Evidencias: Similar incidencia de enfermedad en los pases desarrollados y subdesarrollados. No disminuye su incidencia con los Programas de Educación Sanitaria y Saneamiento Ambiental: (Ej: Méjico)

Incidencia de Diarrea por Rotavirus en Distintas Poblaciones Características de Incidencia de Incidencia de Porcentaje de las poblaciones Diarreas# Diarreas por Diarreas por Rotavirus* Rotavirus Winipeg (Canadá) Población urbana de buen nivel 1,2 29 24,2 socioeconómico Matlab (Bangladesh) Población rural de bajo nivel 6,3 35 7,1 Puriscal (Costa Rica) de bajo nivel 0,8 24 29,4 Avellaneda (Argentina) de bajo nivel 2,3 25 10,9 # Expresada por niño-año; * Expresada cada 100 niños-año

Mortalidad por Diarrea en <5 años México – 1989 a 1995 Gutiérrez G, et al. Bull World Health Organ 1996;74:189–197.

Hospitalizaciones Mensuales por Diarrea en Niños < 5 Años, IMSS, México 1990-1994 Ene’90 Ene’91 Ene’92 Ene’93 Ene’94 Ene’95 4000 <5 años <1 año Otoño-Invierno 3000 2000 1000 Dr. F. R. Velázquez, I. M. S. S., 2003

Niños Hospitalizados por Diarrea en la Cd. de México Marzo de 1998 - Enero de 2001 n =1,129 210 Diarrea Rotairus Bacterias y Parasitos 180 Mayo Julio Sept Nov Ene 99 Marzo Ene 00 Mar May Jul Ene 01 150 120 90 60 30 Dr. F. R. Velázquez, I. M. S. S., 2003

VACUNA DE ROTAVIRUS

Vacunas Orales de Rotavirus a Virus Vivo Atenuado Cunliffe NA, Journal of Infection (2002) 45: 1-9

Rotavirus e Invaginación Intestinal (I.I.) Entre el 8/98 y 6/99 se utilizó en EEUU la vacuna de rotavirus (Rotashield) del Lab. Wyeth Ayerst de EEUU. Se suspendió su uso por sospecha de que la vacuna producía casos de II. Riesgo de 1/11.000 - 1/300.000 entre 1999-2002. Rotashield promueve la aparición mas temprana de casos de II. La II no esta asociada a la infección natural por rotavirus. Existen otras vacunas en Ensayo Clínico de fase III, con un n elevado (≥60.000) para demostrar seguridad. The Journal of Infectious Diseases 2003;187:1301–8

Vacunas de Rotavirus actuales Concluido estudios clínicos de seguridad y eficacia (Fase III; N≥60.000) Aprobada en 16 Países de Latino América, y en la UE. Incluida en el PAI en Brasil, Panamá y Venezuela Vacuna oral, 2 dosis, 1 virus atenuado de origen humano (RIX4414) GlaxoSmithKline Recientemente aprobada en EEUU Vacuna oral, 3 dosis, con cinco virus híbridos bovino-humano Merck & Co. Situación Tipo de Vacuna Productor

Vacuna de Rotavirus Reasociada Humana-Bovina de Merck RotaTeq™, Vacuna Pentavalente (G1, G2, G3, G4, & P8) Rotavirus Bovino (WC3) G6P5 RV Humano (WI79) G1P8 RV Humano (SC2) G2P4 RV Humano (WI78) G3P8 RV Humano (BrB) G4P8 WI79-9 (G1P5) WI79-4 (G6P8) SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5)

Vacuna de Rotavirus Humano RIX 4414 (Rotarix™, GSK) Cepa de RV Humano 89-12 a virus vivo atenuado. Monovalente G1, P1A[P8] Comparte epitopes neutralizantes con RV tipo G1, G3, G4, y G9 (representan a la mayoría de los RV Humanos) Oral, c/ buffer (carbonato de calcio) 2 dosis, 6-14 semanas y 14-24 semanas Coadministradas con vacunas del PAI Estable a la temperatura; 6 semanas a 27º C

Diseño del estudio Fase III: Rota 023 72 116 sujetos (aprox. 65.000 de Latino América) 15 ensayos clínicos en 20 países Europa, Canadá, EEUU, Asia, África México, Honduras, Nicaragua, Rep. Dom., Chile, Panamá, Venezuela, Colombia, Perú, Costa Rica, Brasil, Argentina Cohorte de eficacia de 20,169 lactantes 10,159 vacuna » 10,010 placebo Dosis 1: 6-17 semanas de edad (promedio: 8 semanas; 97%  13 semanas de edad) Dosis 2: 10-25 semanas de edad (promedio: 16 semanas) Periodo de vigilancia : 9-10 meses, hasta el año de edad

Estudio Fase III: Rota 023 11 Países Latino Americanos + Finlandia Mexico 13245 (20.9%) Dominican Republic 4056 (6.4%) Panama 4061 (6.4%) Honduras 4195 (6.6%) Venezuela 4250 (6.7%) Nicaragua 4057 (6.4%) Brazil 3218 (5.1%) Colombia 3910 (6.2%) Peru 12044 (19.0%) Argentina 4671 (7.4%) Chile 3458 (5.5%) Finland 2060 (3.3%) Velasquez FR et al. 23rd Annual Meeting of the ESPID, Valencia, Spain, 18-20 May 2005

Eficacia de Rotarix® Efectos Vacunados (N: 9009) Placebo (N: 8858) Eficacia Vacuna (IC95%) Gastroenteritis (GE) x RV Severa 12 77 84,7 (71,7 – 92,4) Hospitalización 9 59 85,0 (69,6 – 93,5) GE Todas 183 300 40,0 (27,7 – 50,4) 145 246 42,0 (28,6 – 53,1) GE x RV de Serotipo G1P8 3 36 91,8 (74,1 – 98,4) G3P8, G4P8, G9P8 4 31 87,3 (64,1 – 96,7) G2P4 6 10 41,0 (-79,2 – 82,4) Severidad, Score de Vesikari ≥ 11 11 71 84,8 (71,1 – 92,7) ≥ 19 16 100,0 (74,5 – 100,0) N Engl J Med 2006;354:11-22.

Ocurrencia de Invaginación Intestinal (II) en comparación a RotaShield1 Dosis 1 Dosis 2 Casos II 75 83 107 145 20 RotaShieldTM RIX4414/placebo 15 10 5 10 20 30 40 50 60 70 V = Vacuna P = Placebo 1Murphy TV, et al. N Engl J Med 2001 Vesikari T, et al. ESPID 2005, Spain Abstract 31

Conclusiones La vacuna es efectiva en prevenir GE por RV contra serotipos (G1 y no G1) circulantes en América Latina. Es segura y NO causa intususcepción. Reduce las hospitalizaciones asociadas a GE por RV. No interfiere con la administración concomitante de otras vacunas. La reactogenicidad y seguridad es excelente y comparable a placebo. La reactogenicidad de las vacunas administradas concomitantemente no fue negativamente afectada por HRV. Alimentación al seno materno no es contraindicación. Efecto de inmunidad de manada por determinarse.

Muchas gracias! jorge.a.gomez@gsk.com