Taller de cáncer de mama y ovario hereditario Elena Aguirre Ortega Unidad de Cáncer Familiar y Consejo Genético Hospital Arnau de Vilanova y Santa María. Lleida 20 de febrero del 2009

Caso clínico I. Piluca Consulta Piluca 61 años (CDI pT1cN0M0 + CID bajo grado RE y RP +. HER2 – (+1) a los 55 años). Madre falleció a los 83 años y tuvo CM a los 59. ¿Cómo clasificas esta familia? ¿Qué probabilidad tiene Piluca de ser portadora de una mutación en BRCA? Le indicarías estudio genético? ¿Qué riesgo tiene su hermana Teresa de padecer CM a lo largo de la vida? La tía paterna acaba de ser DX de CM a los 69 años, Modifica esto tu estimación pronóstica? CDI (RE+)GII TERESA CDI (RE+,HER2-)GII

¿Cómo clasificarías a esta familia? Selección de familias AR/MR 5-10% 20-25% 70-75%

NO CUMPLE CRITERIOS DE ALTO RIESGO CRITERIOS DE MODERADO RIESGO Selección familias AR NO CUMPLE CRITERIOS DE ALTO RIESGO Independientemente de la Hª familiar si: Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico. CM < 30 a. CM bilateral < 40 a. 2) 2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo: CM bilateral + otro CM >50 a CM en el varón CM + CO  2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 años. 3) 3 ó más familiares directos con CM y/o CO. CRITERIOS DE MODERADO RIESGO Familiares de primer grado de personas afectas de cáncer en familias con: Un caso de CM entre 31-50 años 2 familiares con CM entre los 50-60 años Un caso CM bilateral mayor de 40 años Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. CatSalut. Junio 2006. http://www.aatrm.net

Valoración del riesgo de ser portador Valoración del riesgo personal/familiar de cáncer

¿Qué probabilidad tiene Piluca de ser portadora de una mutación en BRCA? Le indicarías estudio genético? Datos de prevalencia de mutaciones en la población/subgrupo (x ej en “< 30 años) Modelos empíricos Modelos genéticos Pobl. Gral. 1 / 500 (0.2%) Szabo,97 CM 1/ 50 (2%) Papelard, 2000 CM< 40 a 1 / 11 (9%) Loman, 2001 Varón CM 1 / 20 (5%) Bashmam, 2002 CO 1 / 10 (10%) Rubin, 98

Tabla de prevalencia Myriad Se asume que la probabilidad de identificar mutación es igual a la frecuencia con que se han encontrado mutaciones en esa categoría Frank y col (2002). Tablas Myriad en 10000 familias clasificadas en 42 categ. www.myriadtest.com

BRCAPRO BOADICEA http://www.utsouthwestern.edu/utsw/cda/dept47829/files/65844.html http://www.srl.cam.ac.uk/genepi/boadicea/boadicea_home.html

¿Qué riesgo tiene su hermana Teresa de padecer CM a lo largo de la vida?

Tía paterna recién DX de CM a los 69 años 3 casos CM 2 casos de CM (ambos > 50 años) Similar estimación de riesgo Similar probabilidad de encontrar mutación.

REMITIDA POR SU ONCÓLOGO Caso clínico II. María 36 años Menarquia 12 años No ACO No biopsias previas Nulípara 35 años: CDI (MD) GIII 18x11mm, RE +, RP -, HER 2 -. Tumorectomía + GC (0/1) FAC x 6 + RT + Tam REMITIDA POR SU ONCÓLOGO Por la edad de presentación Por la presencia según la historia clínica de AF de segundo y tercer grado de cáncer de mama por línea materna Para asesorar a su hermana Esther sobre su riesgo personal de cáncer de mama

CASO CLÍNICO II: María I ? ? II III MARIO(69) IV CDIS

Con respecto al caso II 1-¿Existe indicación de estudio genético en esta familia? ¿Qué tipo de herencia? ¿Qué gen estudiarías?¿qué modelos de estimación de riesgo utilizarías? 2-¿A quien seleccionarías como probando? 3-¿Qué probabilidad hay de encontrar 1 mutación? 4- Se realiza el estudio genético y no se ha detectado mutación genética. Discutir como se interpreta este resultado genético y qué significa. 5- Su ginecólogo le ha planteado a María la posibilidad de realizarse una Ooforectomía bilateral profiláctica. ¿Qué le recomendarías? 6- ¿Qué seguimiento recomendarías a las mujeres de esta familia teniendo en cuenta el resultado del estudio genético?

¿Qué gen estudiarías? Causas de susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama 20-30% 5-10% 55-60% 10-20% <1% •Se han descrito otros 6 genes de baja-moderada penetrancia, cuyas mutaciones pueden doblar el riesgo de desarrollar cáncer de mama :CHEK2, ATM, RAD50, NBS1, BRIP (FANCJ), y PALB2 (FANCN). El riesgo de CM a lo largo de la vida es más del 10%, mientras que el CO es raro con un riesgo a lo largo de la vida que no es superior al 2% (1.8%) aunque con alta tasa de mortalidad. La mayoría de los tumores de CM y CO son esporádicos pero algunos son resultado de una predisposición hereditaria principalmente por mutaciones en los genes supresores BRCA 1y 2 15-20% 75-80%

Causas de susceptibilidad hereditaria al cáncer de ovario 8% 20% 70% 10% 90%

1-¿Existe indicación de estudio genético en esta familia 1-¿Existe indicación de estudio genético en esta familia? ¿qué modelos de estimación de riesgo utilizarías?¿Qué tipo de herencia? ¿Qué gen estudiarías? I ? ? II BOADICEA 38% BRCAPRO 63% III PARA EXPLICAR LA PARTE DE LA IZQUIERDA DE ESTA FAMILIA HAY 2 POSIBILIDADES: QUE LAURA SEA PORTADORA OBLIGADA CON PENETRANCIA INCOMPLETA: ES JOVEN QUE MARÍA SEA UNA FENOCOPIA QUE LA HERENCIA DE MARIA LE VENGA VIA PATERNA MARIO(69) IV CDIS

2-¿A quien seleccionarías como probando? ¿quién es el probando ideal? Aurora: CDIS alto grado 35 años Carmen: CDI a los 34 años María (1ª que acudió a la consulta): CDI a los 35 años Demetria: CDI 56 años Gabriela CDI 60 años Edad más joven al DX Elegir miembro de la familia afectado Bilateralidad Hombres afectados Dar más valor al CO > CM Tumores múltiples

Estimar los datos de incidencia y prevalencia de CDIS en mujeres BRCA+(129) comparadas con mujeres de AR en las que no se había encontrado mutación (269) La Tabla derecha describe la aparición de eventos mamarios. La proporición de CDIS y cáncer invasivo no difirió en portadoras y no portadoras. 39% de portadoras y 44% de no portadoras tuvieron CM invasivo, CDIS o ambos (any breast event). Portadoras y no portadoras no se diferenciaron con respecto a la frecuencia de eventos incluyendo el CDIS. Las portadoras de BRCA1 tuvieron mayor probabilidad de tener CDIS de alto grado que las no portadoras (P.02; Table 4) aunuq el grado de CDIS no se diferenció significativamente entre BRCA2 carrieres y no portadoras(P .75). No hubo ni un CDIS de bajo grado BRCA1/2 vs 7% en no portadoras. La mediana de edad para CDIS es más joven en portadoras En BRCA1 la mayor parte son de alto grado, comedocarcinoma…

JAMA. 2005;293:964-969 El Objetivo era estimar la prevalencia de mutaciones en mujeres con CDIS no seleccionadas

Es una familia no informativa por línea paterna INFORMATIVIDAD DE LA HISTORIA CLINICA: 2 o más mujeres de 1 o 2º grado que vivieron más de 45 años en cada línea genética

¿Qué probabilidad hay de encontrar una mutación? 47% 53% 26.3% Human Mutation 22:301-312(2003) El hecho de que sólo haya CM diminuye la probabilidad de encontrar mutación en BRCA1/2 EL MODELO ESPAÑOL  2CM (1 ≤50) y COv 52%  2CM (1 ≤50) 15% CM masculino + CM/COv 60% CM+COv (n=1/7) 14% CM masculino (n=19) 0 TOTAL (107/410) 26% 410 familias españolas 113 mutaciones identificadas

Se realiza E. Genético y no se detecta mutación… Estudio línea germinal BRCA1/2 proband afecto RESULTADO INFORMATIVO 10-15% ESTUDIO NO INFORMATIVO Mutación patogénica No mutación patogénica Variante genética de Significado Incierto Otros Genes Estudio directo familiares de riesgo Azar Positivo Negativo método Individualizar Investigar fenocopia Prevención 1ª y 2ª Cribado poblacional No Informativo

Le han planteado a María una SOBP, quiere saber nuestra opinión Es una familia sin mutación identificada No hay CO en esta familia Recomendaciones basadas en la historia familiar: Seguimiento de AR de cáncer de mama Autoexploración mamaria mensual Exploración clínica/6-12m (18 años) Mamografía +/- ecografía anual (25 años) RNM mama/anual No seguimiento CO En portadoras de mutación ↓ mortalidad CO/trompa ↓Riesgo de CM 50% Guillén J et al.ASCO/SSO Review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndroemes. Jorunal of Clinical Oncology. Oct 06

Riesgo de Cáncer de Ovario en familias con resultado Indeterminado 199 probandos de familias con solo CM y resultado BRCA Indeterminado: Nº casos observados Nº casos esperados CM 19 6.07 CO 1 0.66

CASO III: MERCEDES: CDI GIII RH+ TERESA (44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER2 - CASO III: MERCEDES: CDI GIII RH+

Sobre el caso 3 ¿Esta familia cumple criterios de alto riesgo? ¿Indicarías un estudio genético? ¿Qué gen? ¿A quien seleccionarías para estudio genético? ¿Quién de las afectas seria mas probable que se tratara de una fenocopia? Se realiza estudio genético y se detecta una mutación patogénica. ¿Qué seguimiento recomendarías a las mujeres sanas portadoras? ¿y a los hombres? ¿Qué información darías a las afectadas de CM con respecto a su pronóstico? Montse, tiene 40 años, y es portadora sana. Nos pregunta si en base a este resultado además de un cribado específico, si debe modificar su estilo de vida para reducir su riesgo de cáncer de mama y/o de ovario. ¿Qué le recomendarías?

¿Cumple criterios de AR? Independientemente de la Hª familiar si: Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico. CM < 30 a. CM bilateral < 40 a. 2) 2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo: CM bilateral + otro CM >50 a CM en el varón CM + CO  2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 años. 3) 3 ó más familiares directos con CM y/o CO. Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. CatSalut. Junio 2006. http://www.aatrm.net

¿A quien seleccionarías como probando ideal? TERESA (44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER2 - ¿A quien seleccionarías como probando ideal?

Con respecto al fenotipo (triple-) Prevalencia BRCA1 Lidereau R. (Cancer Res 2000) RE –, alto grado < 35 años 4/14: 29% Chang J. (Cancer Res 2001) RE-, alto grado, <45 años 6/24: 25% Foulkes WD (J Natl Cancer Inst 2003) RE-, HER2-, <65 años, Ashkenazi 17/72: 24% Kandel MJ (ASCO 2006) RE-, RP-, HER2- 20/177: 11% <50 sin hª fam: 16% <50 con hª fam: 29% >50 sin hª fam: 0 >50 con hª fam: 27%

Realizamos EG a Luisa: Mutación patogénica en BRCA 1 que trunca proteína. ¿Qué información podemos darle con respecto a su pronóstico? Verhoog, 98 Verhoog,99 Johannsson,98 Robson,99 Seynaeve,2004 Rennert,2007 Sttopa-Lyonnet, 2000 Robson, 2004 Robson 2004 peor pronóstico sólo las que no han llevado QT NO DIFERENCIAS PEOR

? BRCA1- BRCA1- BRCA1- BRCA1+ BRCA1+ BRCA1- BRCA1+ BRCA1+ TERESA (44) PABLO (38) SEBASTIAN(35) LUISA(36) BC (34) RH -, HER2 - BRCA1+ BRCA1- BRCA1+ BRCA1+

Portadoras de BRCA 1 y 2 y riesgo de CM y CO 70 años Ca mama Ca ovario Antoniou 2003 65% 39% 45% 11% BCLC Ford 94 Easton 95 65-87% 44-63% 52-84% 16-27% Chen 2007 57% 40% 49% 18% Española Milne 2008 52% 22% 47% El riesgo relativo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 presenta un pico máximo a la edad de 35-40 años, para disminuir progresivamente con la edad (deun RR de 30 para mujeres de menos de 40 años de edad se desciende a un RR de 14 para mujeres mayores de 60 años). Sin embargo, en mujeres portadoras de mutación en BRCA2 el RR –a pesar de ser menor que en BRCA1– se mantiene constantemente elevado en todos los grupos de edad (con un RR de 10 a partir de los 40 años) y no es significativamente superior a edades más jóvenes4. El RR de presentar cáncer de ovario empieza a incrementarse a partir de los 40 años en BRCA1 y a partir de los 50 años en BRCA2, y este riesgo continúa estando incrementado al menos hasta la séptima década para ambos genes. Tras el dx de un CM el riesgo de CO es aporx de 12% para BRCA1 y aporx 7% para BRCA2

Características de los tumores BRCA 1 La mayor parte CDI, GIII Subtipo medular < Componente ID (alto grado, comedocarcinoma) RE y RP – P53 + Baja expresión HER2 Alta tasas mitosis Menor formación tubular GIII Medular P53+ Palacios J, Honrado E, Osorio A, Cazorla A et al. Immunohistochemical characteristics difined by Tissue Microarray of Hereditary Breast Cancer Not Attributable to BRCA1 or BRCA2 Mutations: Differences from Brast Carcinomas Arising in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Clinical Cancer Research Vol 9, 3606-3614,2003

Características tumores BRCA2 Similar a esporádicos pero mayor alto grado Baja expresión HER2 ER+, PR+ P53- Baja expresión Ki67 Baja expresión ciclina A Aumento ciclina D Aumento CDKI, Bcl2 Crecimiento expansivo Menor formación tubular Pronóstico equivalente al de la población general (Lakhani, 98; Marcus,96;Vergooh,2000;Agnarsson,98)

Características CO asociado BRCA1/2 Poco borderline y mucinoso Alto grado Componente sólido Poca diferenciación Sobreexpresión p53 Mejor pronóstico 43 casos CO en pacientes portadoras de mutación Sunil R. Lakhani,1,2 Sanjiv Manek,3.Frederique Penault-Llorca,4 Adrienne Flanagan el al. Pathology of Ovarian Cancers in BRCA1 and BRCA2 CarriersClinical Cancer Research. Vol. 10, 2473–2481, April 1, 2004

Seguimiento de AR para portadoras sanas: Seguimiento recomendado a Montse

Seguimiento de varones Próstata: (Altamente recomendado) RR: 3- 7 TR +PSA/anual desde 40 años CM: Autoexploración mamaria Autoexploración mamaria Consultar ante cualquier anormalidad Mx rutina no recomendada (exc ginecomastia) Colon: (BRCA1) Medidas de la población general Páncreas, vía biliar, estómago…No se recomienda.

Modificadores del estilo de vida Historia Reproductiva: Paridad: Datos contradictorios ↑R: Jernström,1999 (BRCA 1 y BRCA2), Cullinane,2005 (Sólo BRCA2) Tryggvadottir (BRCA2), Johannson 1998 (BRCA 1 y 2) ↓R: Narod, 1995; Andrieu,2006 (sólo en mujeres > 40 años), Rebbeck (si embarazo <30 años y en BRCA1), King (retraso inicio del CM) Lactancia: Protección en BRCA1(si >1año un 45%) pero no en BRCA 2 (Jernström 2004). No reducción del riesgo (Andrieu,2006) Edad al primer hijo: relación no tan clara como en población general y puede ser diferente entre genes (Andrieu, 2006) Edad Menarquia: edad precoz mayor riesgo de CM en BRCA1 (Kotsopoulos, 2005) Estilo de Vida: Exposición a radiación: RX de torax: mayor riesgo (Andrieu, 2006) Mamografia: no mayor riesgo (Narod, 2006) Obesidad en jóvenes : factor de riesgo (Kotsopoulos, 2005) Actividad física, peso normal en la menarquia y bajo peso al nacer : factores asociados con retraso en la edad al diagnóstico (Kotsopoulos, 2005) En la población general el riesgo de CM es menor con el embarazo a edad joven y es mayor en aquellas que lo retrasan por encima de 35 años. También hay evidencia de que las mujeres de todas edades tienen un aumento de riesgo de CM en los 3-5 primeros años tras la maternidad. La relación entre embarazo y CM en BRCA2 está menos clara Los factores reproductivos parece que tienen que ver más con portadoras en BRCA1 y similares a los de la población general pero no en BRCA2. Cullinane describió el 2005 un estudio c/C en el que se reportó un aumento discreto de riesgo de CM en portadoras de BRCA2 multíparas vs nulíparas con OR de 1.53. La lactancia materna se ha asociado a disminución del riesgo enl apoblación general. En portadoras tenemos un estudio de casos-controles de Tryggvadottir que es solo en BRCA2 y la disminución de riesgo es discretísima (RR0.96) y luego el internacional de Jernstrom liderado por Narod que si observa relación inversa entre la duración de la lactancia y el riesgo de CM en BRCA1

CASO 4 + 1 56 CM Bilateral (41,46) 2 3 d. 4 m. diarrea 4 leucemia 3 d. 4 m. diarrea 4 leucemia 14 MESES 5 33 7 29 Anemia Cronica 8 87 9 <71 Leucemia 71 a 10 60 dx.36a CM 11 58 12 53 Anemia 13 49 14 38 anemia cronica 15 16 17 Neoplasia Abdominal d. 4 años 18 35 19 20 21 22 23 24 28 25 26 27 69 IAM 30 70 31 32 Ca. ORL fumador/enol. 34 36 37 81 Tm. abdominal? 39 40 T. esofago 41 (fumadores) 42 43 44 45 46 3 años 48 Tm cerebral 40 a + Laura Carmen Lidia Angela Sandra CASO 4

Caso 4 ¿Está indicado estudio? ¿Qué gen/es? ¿Quién es el mejor probando? Carmen 57, presenta 3ª neo de mama (MD). Es un CDI GIII de 7mm, RH – y HER2 -. Ki 67 +. Discutir opciones terapeúticas Junio 08 Carmen se IQ de una neoplasia gástrica difusa (59 años), ¿Modifica esto el seguimiento de los familiares? Laura 35, en la SOBP se DX cistoadenocarcinoma seroso bilateral. Le han recomendado THS, qué le recomendarías? Ángela, 30, Ha llevado ACO durante 9 años antes del 1º embarazo y ahora lleva tomándolos desde hace 2. Debe suspender este tratamiento hormonal? Sandra, 38. Desea tener un hijo y nos pregunta opciones para que su futura descendencia no sea portadora de la mutación. Recomiendas algún tipo de tratamiento quimiopreventivo a Ángela, Sandra o Laura? ¿Cuáles?

Valoración familiar Probando ideal SE REALIZA ESTUDIO GENÉTICO P53 EN CARMEN: NO SE DETECTA MUTACIÓN EN P53 CUMPLE CRITERIOS DE AR PARA TESTAR BRCA SE DETECTA UNA MUTACIÓN PATOGÉNICA EN BRCA 2 Probando ideal CARMEN: CM bilateral LIDIA: CM 36 años AFECTADOS VIVOS

3º tumor en Carmen Mastectomía (tejido ya irradiado) Comentar con la paciente la opción de mastectomía contralateral profiláctica en el mismo tiempo quirúrgico Riesgo de CM Contralateral : *3% / año *Riesgo a 10 a. 32%

4º DX: Neoplasia gástrica difusa Es un nuevo DX con mal pronóstico Probablemente marcará el pronóstico vital Recomendarías gastroscopia????

Laura: SOBP con Cistoadenoma bilateral. THS? Su uso en periodos cortos no disminuye el beneficio que la cirugía aporta a la disminución de riesgo de padecer CM Postmenopaúsicas (BRCA1) no está asociado a riesgo CM Los datos de Eisen son insuficientes para llevarlos a la práctica diaria. Precaución a lo hora de prescribir THS en portadoras de mutación. (Rebbek TR. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after SOBP in BRCA1 and BRCA2 mutations carriers. The PROSE stydy group. J Clin Oncol 2005) Eisen A et al. Hormone Therapy and the Risk of Breast Cancer in BRCA1 Mutation Carriers. J Natl Cancer Inst 2008;100:1361-67. Porcentaje de tumores ocultos 4.4-17% (Finch A, Shaw P, Rosen B, Murphy J, Narod SA, Colgan TJ. Clinical and pathologic findings of prophylactic salpingo-oophorectomies in 159 BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol. 2006;100:58-64.) Powell CB, Kenley E, Chen LM, Crawford B, McLennan J, Zaloudek C, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA mutation carriers: role of serial sectioning in the detection of occult malignancy. J Clin Oncol. 2005;23:127-32. En población general aumentan el riesgo de CM Rowan T. Menopausal Hormone Therapy in BRCA1 Mutation Carriers: Uncertainty and Caution. JNCI. Sept 2008

Ángela 30 años: Debe suspender la toma de ACO? E. Observacionales: asociación entre ACO y ↓Riesgo CO (población general)y ↑ Riesgo CM (población 1.3-1.4 y portadoras) Cáncer de MAMA: *El Riesgo de CM ↓ a los 10 años de finalizar el tto en la población general pero no en portadoras (Brohet JCO, 2007) *No ↑ R CM en BRCA2 pero sí en BRCA1 aunque parece que sólo entre las mujeres que comenzaron su uso < 75 y > 5 años (Narod 2002) Alguno de estos autores han recomendado su uso antes de la ooforectomía y especialmente en mujeres que se han sometido a una mastectomia bilateral profilactiva, situación poco frecuente en nuestro medio. En el estudio de Bruhet la toma en cualquier modalidad de ACO estuvo asociado a aumento de reisgo de CM en la población general. La disminución de R de CM después de dejarlo no se pudo confirmar en portadoras. De hecho una duración más larga especialmente antes de tener el primer hijo está más asociada con aumento de riesgo de CM en portadoras. Cancer de OVARIO: *Al menos 4 estudios demostraron disminución de riesgo (Narod 98, Narod 01, Whittemore 2004, Mc Guire 04) pero Modan et al describieron datos contradictorios *En portadoras su uso prolongado ↓5% anual el riesgo de CO (Whittemore AS. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. BR J Cancer 2004; 91(11): 1922-15)

Uso de ACO: mayor riesgo de CM. HR=1.47 No se confirma la reducción del riesgo después de suspender el tto. Mayor riesgo de CM a mayor tiempo de tto, sobretodo antes del primer hijo asociado a un mayor riesgo de CM. Efecto más marcado para BRCA2 Estudios Retrospectivos Datos no concluyentes No indicados como tto quimiopreventivo del CO

Sandra 38 años desea hijo no portador Adopción Donación de óvulos DGPI: Edad límite: 40 años Estudio de infertilidad realizado Precisa estimulación ovárica (Riesgo CM/Ovario)

Tratamientos quimiopreventivos 4 ensayos TAM vs placebo (CM) 1 ensayo Raloxifeno vs placebo (CM) Ensayos con IA en marcha 0 ensayos de prevención CO Resultados: RR 0.62 (CM) Misma mortalidad Reducción sólo en tumores RH + Efectos adversos No se recomienda de forma rutinaria Ensayos clínicos El beneficio en disminución de riesgo del ensayo NSAPB-P! en BRCA2 no fue significativo. Hay un estudio CC de tam que demostró la disminución de incidencia de CM contralateral en BRCA1 y 2 a la mitad pero no se trata extrictamente de prevención primaria ya que se da en el contexto de adyuvancia. NSAPB-P1 en portadoras (King 2001) BRCA2 (n= 11): Beneficio similar a No portadoras BRCA1 (n=8): No reducción riesgo CM