Trombosis de las heparinas clásicas a los nuevos anticoagulantes Dr. M. Quintana Hospital Universitario La Paz. Madrid

“ el Conejo blanco preguntó ¿por dónde empiezo? empieza por el principio, y cuando llegues al final, entonces para - le contestó con gravedad el Rey ” Carrol, 1863

¿Por qué? ¿Cuáles? ¿Dónde estamos? ¿A dónde vamos?

FISIOLOGÍA HEMOSTASIA I Agresión Hemorragia Reparación Hemostasia 1aria Trombo Plaquetario - Plaquetas - Endotelio - Pared vascular Hemostasia 2aria Coágulo ¡¡¡¡¡ EQUILIBRIO !!!!!

FISIOLOGÍA HEMOSTASIA II Barrera estructural Regulación de la presión / flujo sanguíneo Superficie antitrombótica Endotelio Fenómenos físicos/químicos Superficie protrombótica Endotelio Vasodilatadores - Óxido nitroso - Prostaciclina Vasoconstrictores - Endotelina - Factor activ. Plaq.

FISIOLOGÍA HEMOSTASIA III Pequeñas células discoides anucleadas Estructura Activación de la coagulación y la fibrinolisis. Inflamación, cicatrización, fibrosis, trombosis, ateroesclerosis. Adhesión y agregación plaquetaria Plaquetas Membrana Citoplasma Citoesqueleto Gránulos específicos Sistemas membranosos Estructuras inespecíficas

FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IV Reacciones bioquímicas formación de fibrina a) procoagulantes b) anticoagulantes c) fibrinolíticas eliminar la fibrina flujo sanguíneo Coagulación Factores de coagulación “pro-factores” reacciones en cadena Síntesis hepática fundamentalmente II, VII, IX, X, PC y PS vitamina-K dependientes Cofactores aumentando la eficiencia de la reacción

FISIOLOGÍA HEMOSTASIA V Vía accesoria Vía primaria TFPI Células Factor tisular Fosfolípidos AT PC/PS

TROMBINA Mediador biológico Coagulación Plaquetas Fibrinolisis Crecimiento celular Migración celular Mediador biológico Activación leucocitos circulantes Endotelio vascular Anticoagulación

el problema

GENERALIDADES TROMBOSIS I * Localización: venas, arterias, corazón y microcirculación. * Complicaciones - Locales (Obstrucción) - Distancia (Embolización) - Consumo T. Venosa EEII Silentes Obstrucción-Embolización Lesiones válvulas venosas T. Arterial Ateroesclerosis Isquemia Obstrucción-Embolización Silentes/ Embolización Microcirculación: Necrosis/Hemorragia

Patogenia de la Trombosis 1. Activación o destrucción del endotelio - alteran su forma - secrección gránulos 2. Plaquetas - dependientes de Ca++ y PL - excepto FII Fibrinógeno 3. Coagulación - Bifurcación/Lesión turbulencias (T.A.) - Fondo saco válvulas enlentecimiento (T.V.) 4. Alt. del Flujo 5. Mecanismos Protectores - Endotelio intacto - Inhibidores de la coagulación - Aclaramiento hepático de factores - Sistema fibrinolítico - Dilución de factores por efecto del flujo

Patogenia Trombosis Venosas I Su etiología es multifactorial Ri Umbral de Trombosis B A Edad Umbral Trombosis - Riesgo congénito - Intensidad F Ri - Coexistencia F Ri ACO Inmovilización C.O.T. Riesgo basal A: no trombofilia congénita, > edad y situación de Ri B: mujer FV Leiden, < edad y toma de anticoceptivos

Patogenia Trombosis Venosas II Factores de Riesgo Adquiridos Factores de Riesgo Congénito 1. Asociados al propio paciente - Déficit de Antitrombina III - Déficit de Proteína C - Déficit de Proteína S - RPCA: FV Leiden - Mutación del gen de la Protrombina - Disfibrinogenemias congénitas - Hiperhomocisteinemia - Aumento de niveles de FVIII - Edad Inmovilización Obesidad IMC >30 - Previa ETEV - Anticonceptivos orales - Terapéutica Hormonal Sustitutiva - Embarazo y puerperio 2. Asociados a situación clínica - Cirugía - Traumatismos - Enfermedad médica aguda - Neoplasia - Insuficiencia cardíaca congestiva - Enfermedades hematológicas - Anticuerpos antifosfolípidos

Los enfermos con anticoagulación y antigregación: Aumento de la edad de la población que tratamos. Cada vez más. Cada vez más jóvenes. Vida más activa Los enfermos con anticoagulación y patología concomitante tienen mayor mortalidad 15

¿Cuáles?

Tomada del Dr D. Sánchez

Heparina no fraccionada (HNF) con infusión intravenosa. Heparina de bajo peso molecular (HBPM) con inyección subcutánea. Antagonistas de la vitamina K (AVK) como medicación oral.

HNF mezcla de moléculas polisacáridas se une a la antitrombina y acelera la velocidad a la cual la antitrombina inhibe el factor Xa. infusión intravenosa monitorización frecuente del TTPa riesgo de reactivación del proceso de coagulación

HBPM actividad anti-Xa. actividad anti-IIa < que la que presenta la HNF absorción subcutánea relación dosis-efecto más predecible se eliminan parcialmente por vía renal. dosis en los SCASEST ajustadas a peso corporal riesgo de hemorragias dosis dependiente (edad, mujeres, peso bajo, función renal, intervencionismo)

Tomada del Dr D. Sánchez

Anticoagulantes orales interfiriendo con el metabolismo hepático de la vitamina K efectos terapéuticos a los 3-5 días de tratamiento Inútil en la fase aguda de los SCASEST. Monitorización del TP para INR de 2-3

Inconvenientes del Acenocumarol Tomada del Dr D. Sánchez

Nuevos anticoagulantes Tomada del Dr D. Sánchez

Idraparinux biotinylated Inicio TF VIIa Indirectos Fondaparinux Idraparinux biotinylated X IX AT Propagación Xa IXa Protrombina II Factor inactivo Factor activo Transformación Catálisis Directos Rivaroxaban Apixaban DX-9065a DU-176b YM-150 Directos Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran TGN-167 Anticoagulants can be broadly categorized as: interfering with the initiation of coagulation (tissue factor [TF]–Factor VIIa complex inhibitors) interfering with the propagation of coagulation (indirect via antithrombin [AT] and direct inhibitors of Factor Xa or IXa) inhibiting thrombin activity. The TF–VIIa complex is key to the initiation of coagulation and is therefore potentially an important target. Inhibitors of TF–VIIa (such as nematode anticoagulant proteins, TF-pathway inhibitors and small molecules that inhibit the active site of Factor VIIa) are in the early stages of development. However, inhibitors of TF–VIIa would primarily affect the extrinsic rather than the intrinsic coagulation pathway. Factor Xa and thrombin are the only components of the coagulation cascade common to both the extrinsic and intrinsic coagulation pathways. Factor Xa and thrombin are attractive targets for therapeutic interventions. Reference Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. IIa Trombina Fibrinógeno Fibrina AT = Antitrombina Adaptado de Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440. Formación de coagulo 25

Clasificación de los Anticoagulantes: * Comercializados * Próx. lanzamientos Inyectables Orales Antagonistas Vitamina K Acenocumarol (SINTRON) Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemiparina Tinzaparina Inhibidores Indirectos del FXa Fondaparinux Inhibidores Directos del FXa Rivaroxaban Apixaban Razaxaban Betrixaban Inhibidores Directos de la Trombina (IDTs) Dabigatran

Nuevos Anticoagulantes Inhibidores del factor Xa Fondaparinux Idraparinux Inhibidores directos del factor Xa por vía oral Rivaroxabán Apixabán Otros inhibidores orales del factor Xa Inhibidores directos de la trombina vía oral Dabigatrán etexilato Ximelagatrán

Inhibidores del factor Xa: Fondaparinux Entidad química única: inhibidor sintético del Xa Sin riesgo de contaminación animal Altamente selectivo para su diana Administración Una vez al día: dosis fija de 2,5 mg Comienzo rápido (Cmax/2=25 min) No se metaboliza en el hígado No se une a proteinas (salvo la AT) No requiere recuento plaquetario No requiere ajuste de dosis en ancianos

Inhibidores del factor Xa: Rivaroxaban inhibidor directo del factor Xa (FXa) inhibición reversible y predecible de la actividad del FXa con capacidad de inhibir el FXa ligado al coágulo. eliminación es de tipo dual, renal (mayoritaria) y biliar indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica electiva de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera

Inhibidores directos de la trombina se unen directamente a la trombina (factor IIa) y, de esta forma, inhiben la conversión del fibrinógeno a fibrina dependiente de trombina. Inactivan la trombina que está unida a la fibrina y también la trombina circulante. efectos anticoagulantes predecibles. Monitorizar con TTPa y el TCA

Inhibidores IIa: parenterales Autorizados Lepirudina Bivaluridina (ICO) Argatroban

Inhibidores IIa: Orales (DABIGATRAN) Inhibe específica y reversiblemente la trombina, la enzima llave de la cascada de la coagulación efectiva anticoagulación con un bajo riesgo de hemorragia excrección renal indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica electiva de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera

Aptameros Secuencias de nucleótidos (RNA y ssDNA) codificados para un domino particular de la proteina activa Bioengienería para activar o desactivar proteinas Se “puede hacer” para la proteina que se quiera Lab de la Universidad de Duke (Licencia Regado Biosciences of NC)

Aptameros

Aptameros

¿Dónde estamos?

NUEVOS ANTICOAGULANTES beneficio riesgo muy similar respecto a enoxaparina cuando se emplean en la prevención de TEV en cirugía ortopédica electiva de rodilla y cadera Las ligeras diferencias de eficacia se compensan con el riesgo hemorrágico. De forma indirecta ambos anticoagulantes orales también presentan una relación beneficio riesgo similar y se pueden considerar como equivalentes terapéuticos indicaciones todavía no evaluadas adecuadamente. Puigventós F, Martínez-López I., Periañez L: Nuevos anticoagulantes orales: Expectativas y realidades. Aten Farm (European J Clin Pharmacy). 2009; 11(1): 3-5

Profilaxis de la ETEV

PROFILAXIS DE ETEV I Medidas generales Hidratación Analgesia Ejercicios Flexo-Extensión activa Elevación de las piernas Deambulación precoz

PROFILAXIS DE ETEV II Métodos mecánicos Pasivos: Medias elásticas Activos: Compresión neumática intermitente dilatación venosa pantorrilla aceleran flujo retorno venoso Por sí solas NO Combinación con HBPM Medias elásticas EEUU. Elevado coste Tolerancia difícil Polainas insufladas durante 11 sg cada 60 sg, alcanzando una presión de 30-45 mmHg. CNI

PROFILAXIS DE ETEV III Métodos farmacológicos HBPM inhibición Xa ETEV en cirugía general HNF riesgo Hemorragias Heparina no fraccionada HBPM inhibición Xa > Vm 2-6 h Mejor biodisponibilidad HBPM no monitorización <<< Ri de HIT Heparina fraccionada

PROFILAXIS DE ETEV IV Complicaciones del tratamiento anticoagulante Ac- Heparina - FP 4 (gránulos plaquetarios ) Déposito superficie plaquetar Activación plaquetaria Hemorragias Trombosis/Trombopenia Reacciones hipersensibilidad Osteoporosis Reducción síntesis aldosterona

PROFILAXIS DE ETEV V * Mantener x 1 semana o hasta deambulación * Lesión medular completa: 3 meses * Lesión medular incompleta > corto * Artroscopia (si precisa) 7-10 días * Traumatismos EEII cirugía /inmovilización deambulación en carga

¿SCA?

Guías de la ESC en SCASEST La anticoagulación está recomendada en todos los pacientes además del tratamiento antiplaquetario (I-A). La anticoagulación debe seleccionarse de acuerdo con el riesgo de episodios isquémicos y de episodios hemorrágicos (I-B) Existen diversos anticoagulantes disponibles, principalmente HNF, HBPM, fondaparinux y bivalirudina. La elección depende de la estrategia inicial (I-B). En una estrategia invasiva urgente, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento con HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (I-B). Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp Cardiol. 2007;60(10):1070.e1-e80

Guías de la ESC en SCASEST El fondaparinux está recomendado sobre la base de un perfil de eficacia/seguridad más favorable (I-A) • La enoxaparina, con un perfil de eficacia/seguridad menos favorable que el fondaparinux, sólo debe usarse cuando el riesgo hemorrágico sea bajo (IIa-B). • Como no se conoce el perfil de eficacia/seguridad de las HBPM (aparte de la enoxaparina) o de la HNF, respecto al fondaparinux, no se debe recomendar estos anticoagulantes en lugar del fondaparinux (IIa-B). • En los procedimientos de ICP, los anticoagulantes iniciales deben mantenerse también durante el procedimiento, independientemente de si el tratamiento es con HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (IB),mientras que debe administrarse una dosis adicional estándar de HNF (bolo de 50-100 UI/kg) en caso de tratamiento con fondaparinux (IIa-C). • La anticoagulación puede interrumpirse en las primeras 24 h después de un procedimiento invasivo (IIa- C). En caso de estrategia conservadora, el fondaparinux, la enoxaparina u otra HBPM pueden mantenerse hasta el alta hospitalaria (I-B). Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp Cardiol. 2007;60(10):1070.e1-e80

Fondaparinux vs Enoxaparina 20,078 pacientes randomizados en el OASIS 5 40% reducción de sangrado mayor F v. E en asociación con IGP IIb/IIIa Similares efectos isquémicos Coste efectividad???? Farmaeconomía!!!!

ATLAS: Diseño del estudio Pacientes con SCA (recibiendo ASA y/o clopidrogel); >55 o <55 con DM o IM previo Randomizado Doble-ciego (n ~ 13 500) Rivaroxaban 2.5 mg b.i.d. Rivaroxaban 5 mg b.i.d. Placebo DM: Diabetes Mellitus IM: Infarto de Miocardio Parámetro principal de eficacia: muerte CV, IM, AVC 48

Phase Overview Randomised, double blind, placebo controlled, dose escalation study Acute MI + additional risk factors for CV complications On aspirin & clopidogrel at randomisation Randomisation within 14 days Placebo b.i.d Dabigatran 50 mg b.i.d Dabigatran 75 mg b.i.d Dabigatran 110 mg b.i.d Dabigatran 150 mg b.i.d Study treatment for 6 months Endpoints Primary Safety: Major* + clinically relevant minor bleeds Secondary Safety: Total bleeds, 5 alternative definitions for major bleeds Efficacy: Indicators of efficacy (e.g. D-dimer) Clinical endpoints (death, MI, stroke) Sample size: ~ 1800 patients randomised (2100 enrolled) *ISTH definition

¿problemas de sangrado? “La prevención del sangrado se ha convertido en un objetivo tan importante como la prevención de los eventos isquémicos” Bassand JP et Alt. For the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660. Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents Mark A. Crowther1 and Theodore E. Warkentin2 BLOOD, 15 MAY 2008 VOLUME 111, NUMBER 10 50

Conclusión

ANTICOAGULANTES: ¿QUÉ NOS ESPERA? La terapia anticoagulante rutinaria esta cambiando Xa y Trombina buenas dianas terapeúticas en el tratamiento y prevención de la trombosis Muchos…...... (Ant Xa, Antitrombínicos directos , Anti IX) Inhibidores directos de trombina y factor Xa tienen gran potencial en la eficacia y seguridad de la ACO Eficacia y seguridad similares (atenúan la generación o inhiben la actividad de la trombina) Monitorización recomendable en IR y/o IH y/o uso concomitante de otros fármacos 53

ANTICOAGULANTES: ¿QUÉ NOS ESPERA? Vida media variable Pocos agentes para revertirlos El PFC es un mal agente reversor La transfusión de plaquetas es muy mal agente reversor Los CCP son agentes reversores de eficacia desconocida 55

Lo que importa no es saber, sino tener el teléfono del que sabe.“ Les Luthiers

Muchas gracias por vuestra atención MQ mdiazq.hulp@salud.madrid.org Muchas gracias por vuestra atención MQ