CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA 70kg 6g-HB/dia Hemoglobina Globina Aminoácidos -la hemoglobina es catalizada, la porción proteica ( globina) puede ser usada. -Se destruyen de 100 a 200 mil millones. -De este modo en un día un ser humano. -Recambia cerca.

Entra Fuente común de hierro Degradada y eliminada C-reticuloendoteliales Hígado Bazo Hígado Bazo Medula Ósea

CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA Al envejecer el sistema metabólico de los hematíes (eritrocitos senescente ) En este momento la célula se rompe al pasar atreves de un punto estrecho de la circulación La hemoglobina liberada es fagocitada casi de inmediato por los macrófagos en muchas partes del organismo Especialmente por las células de kupffer hepáticas, en el bazo y la medula ósea

CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA Para el momento en que el hem derivado de las proteínas llega al sistema oxigenasa Por un sistema enzimático Hem oxigenasa es inducible por sustrato Hemina se reduce a hem con NADPH y con ayuda de mas NADPH se añade oxigeno al puente de a-metino entre los pirroles I y II de la porfirina Transferrina-Ferritina División del anillo Tetra-pirrol

En aves y anfibios, la biliverdina IX de color verde se excreta; en mamíferos, una enzima soluble llamada biliverdina reductasa reduce el puente de metino entre los pirroles III y IV hacia un grupo metileno para producir bilirrubina, un pigmento de color amarillo

Se estima que 1 g de hemoglobina da 35 mg de bilirrubina. En humanos adultos cada día se forman alrededor de 250 a 350 mg de bilirrubina, derivada principalmente no sólo de la hemoglobina, sino también de eritropoyesis ineficaz y de varias otras proteínas hem, como el citocromo P450. La conversión química de hem en bilirrubina por las células reticuloendoteliales puede observarse in vivo conforme el color púrpura del hem en un hematoma se convierte con lentitud en el pigmento amarillo de la bilirrubina. El metabolismo adicional de la bilirrubina sucede principalmente en el hígado. Se divide en tres procesos: 1)captación de bilirrubina por las células parenquimatosas del hígado, 2) conjugación de bilirrubina con glucuronato en el retículo endoplásmico y 3) secreción de bilirrubina conjugada hacia la bilis. Cada uno de estos procesos se considerará por separado.

EL HÍGADO CAPTA BILIRRUBINA La bilirrubina sólo es un poco hidrosoluble en agua, pero la unión no covalente a albúmina incrementa su solubilidad en el plasma. Cada molécula de albúmina parece tener un sitio de alta afinidad y uno de baja afinidad por bilirrubina. En 100 ml de plasma, cerca de 25 mg de bilirrubina pueden estar estrechamente unidos a albúmina en su sitio de afinidad alta.

La bilirrubina que excede esta cantidad sólo puede unirse de manera laxa y, así, se puede desprender y difundir con facilidad hacia los tejidos. En el hígado, la bilirrubina se separa de la albúmina y se capta en la superficie sinusoidal de los hepatocitos por medio de un sistema saturable mediado por acarreador. Este sistema de transporte facilitado tiene capacidad muy grande, de manera que incluso en condiciones patológicas no parece ser limitante en el metabolismo de la bilirrubina.

Dado que dicho sistema permite el equilibrio de bilirrubina a través de la membrana sinusoidal del hepatocito, la captación neta de bilirrubina dependerá de la eliminación de esta última por medio de vías metabólicas subsiguientes. Una vez que la bilirrubina entra en los hepatocitos, es posible su union a ciertas proteinas citosolicas, que ayudan a mantenerla solubilizada antes de la conjugación. La ligandina (un miembro de la familia de las glutatión S-transferasas) y la proteina Y son las proteínas involucradas.

El hecho que no se una a la Albúmina puede estar dado por distintos factores: -Altas Concentraciones de Bilirrubina (Hiperbilirrubinemia) -Bajas Concentraciones de Albúmina (Hipoalbuminemia) Factores que debilitan la unión de albúmina-bilirrubina: -Ácidos Grasos Libres -Sulfonamidas -Salicilatos -Ampicilina Bilirrubina puede unirse irreversiblemente a la albúmina formando gamma- bilirrubina. Esta no es eliminada por el riñón, causando elevados niveles de bilirrubina persistentes.

FUNCIONES DE LA ALBÚMINA -Mantenimiento de la presión oncótica.presión oncótica -Transporte de hormonas tiroideas.hormonas -Transporte de hormonas liposolubles. -Transporte de ácidos grasos libres. (Esto es, no esterificados)ácidos grasos -Transporte de bilirrubina no conjugada.bilirrubina -Transporte de muchos fármacos y drogas.fármacosdrogas -Unión competitiva con iones de calcio.ionescalcio -Control del pH.pH -Funciona como un transportador de la sangre y lo -contiene el plasma. -Regulador de líquidos extracelulares, efecto Donnan.

LA BILIRRUBINA SE CONJUGA CON ÁCIDO GLUCURÓNICO EN EL HÍGADO -La bilirrubina es no polar -Hepatocitos la convierten en polar -puede emplear otras moléculas polares (p.ej. Sulfato ) -glucuronosiltransferasa -retículo endoplásmico, usa ácido UDP- glucurónico como donador de glucuronosilo, y se denomina bilirrubina- UGT.

Casi toda la bilirrubina que se excreta en la bilis de mamíferos está en la forma de diglucurónido de bilirrubina.

LA BILIRRUBINA SE EXCRETA HACIA LA BILIS -Mecanismo de transporte activo -MRP-2 -MOAT -MEMBRANA PLASMATICA -Varios aniones orgánicos -transportadores de casete de unión a ATP. -El transporte hepático de bilirrubina con jugada hacia la bilis es inducible por los fármacos que tienen la capacidad de inducir la conjugación de bilirrubina.

LAS BACTERIAS INTESTINALES REDUCEN LA BILIRRUBINA CONJUGADA HACIA UROBILINÓGENO A medida que la bilirrubina conjugada llega al íleon terminal y al intestino grueso, enzimas bacterianas específicas (β-glucuronidasas) eliminan los glucurónidos, y luego la flora fecal reduce el pigmento hacia un grupo de compuestos tetrapirrólicos incoloros llamados urobilinogenos. En el íleon terminal y el intestino grueso, una pequeña fracción de los urobilinógenos se resorbe y se vuelve a excretar por medio del hígado para constituir el ciclo enterohepatico del urobilinogeno.

En condiciones anormales, en especial cuando se forma pigmento biliar excesivo o la enfermedad hepática interfiere con este ciclo intrahepático, el urobilinógeno también puede excretarse en la orina. En circunstancias normales, la mayor parte de los urobilinógenos incoloros formados en el colon por la flora fecal se oxida ahí hacia urobilinas (compuestos coloreados), y se excreta en las heces. El oscurecimiento de las heces expuestas al aire se debe a la oxidación de urobilinógenos residuales hacia urobilinas.

ENFERMEDADES ASOCIADAS Síndrome de Gilbert Síndromes de Crigler-Najja Síndrome de Dubin-Johnson Síndrome de Rotor

EL SÍNDROME DE ROTOR (RT) Es un trastorno benigno y hereditario del hígado, caracterizado por una hiperbilirrubinemia no hemolítica, crónica y predominantemente conjugada, con histología hepática normal. El RT es un trastorno raro: se desconoce la prevalencia exacta pero, hasta el momento, se han descrito en la literatura alrededor de 50 casos. Por lo general, se diagnostica en niños y adolescentes, pero se observa ictericia leve desde el nacimiento. El síntoma principal consiste en ictericia, de leve a moderada, recurrente y sin prurito. Se pueden presentar ataques de dolor abdominal y fiebre de grado variable, pero son raros.

La bilirrubina total sérica (principalmente en la forma conjugada: 50-80%) es elevada, por lo general, entre 2 y 5 mg/dl. Los análisis hematológicos (incluyendo la medición de la actividad de los enzimas hepáticos) y la histología hepática son normales. Sin embargo, las concentraciones absolutas y relativas de coproporfirina urinaria son elevadas. La hemólisis no es una manifestación del síndrome, pero se ha descrito una herencia conjunta de los trastornos hemolíticos, como el déficit de G-6-PD y la talasemia β.

El RT parece tener un modo de transmisión autosómico recesivo. Los padres y los hermanos de los individuos afectados muestran un patrón de excreción de coproporfirina urinaria intermedio entre el de los pacientes y los controles de RT. El análisis de la retención de los colorantes coléfilos indica que el RT resulta de un defecto en la capacidad de almacenamiento hepática de la bilirrubina conjugada y otros aniones coléfilos orgánicos. Debido a que la base genética se desconoce y las manifestaciones clínicas, bioquímicas e histológicas son no específicas, el síndrome de RT es un diagnóstico de exclusión.

El RT debe considerarse en todos los pacientes que muestren hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, con cambios no concomitantes en la actividad de las enzimas hepáticas (i.e. aminotransferasas, fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa); y ausencia de cualquier situación séptica, de anomalías hepáticas visibles por ecografía o de interferencia farmacológica. En este contexto, las concentraciones urinarias elevadas (250 a 500% superior a los controles) de coproporfirina y coproporfirina I son muy sugestivas, pero no completamente específicas del RT. Junto con la evaluación de estos hallazgos, la histología hepática normal permite generalmente confirmar el diagnóstico.

El principal diagnóstico diferencial es el síndrome de Dubin-Johnson (SDJ; ver este término). El SDJ y el RT pueden distinguirse mediante las medidas de la excreción urinaria de coproporfirina (los niveles de excreción de coproporfirnina total en el DJS son normales) y la histología hepática (la pigmentación marrón-negruzca de las células es específica del SDJ). En caso de no estar disponible la biopsia hepática o ser rechazada, la colescintigrafía con 99mTc-HIDA (que revela una excreción renal prominente en el RT) o los análisis moleculares pueden ser útiles para distinguir entre el RT y el SDJ. El RT es un trastorno benigno, por lo que no se recomienda o no es necesario, un tratamiento específico.

Se recomienda a los individuos afectados evitar el alcohol y las drogas hepatotóxicas. El pronóstico de los pacientes con RT es bueno. Se destaca la necesidad de un diagnóstico correcto, para evitar la realización de pruebas diagnósticas, tratamiento y seguimiento innecesarios. A menos que exista una enfermedad hepática crónica concomitante, no se observa la progresión a insuficiencia hepática, cirrosis o fibrosis hepática.

BIBLIOGRAFÍA -ROBERT K. MURRAY; DAVID A. BENDER; KATHLEEN M. BOTHAM, HARPER. BIOQUIMICA ILUSTRADA (28ª ED) -DAVID L. NELSON; MICHAEL M. COX, PRINCIPIOS DE BIOQUIMICA (4ª ED.) LEHNINGER -THOMAS M. DEVLIN BIOQUIMICA (4ª ED.): LIBRO DE TEXTO CON APLICACIONES CLINICAS