Inmunidad contra los tumores Inmunología especial Inmunidad contra los tumores

Qué es una célula tumoral? Célula alterada o modificada que pudo escapar a los mecanismos normales de regulación de la división celular, proliferando de manera incontrolada y creando clones de células en crecimiento que con el tiempo formarán un tumor o neoplasia.

Clasificación de los tumores Benigno Maligno Origen hístico Metástasis (carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas)

Causas de transformación maligna Factores químicos Factores físicos Factores biológicos Mutaciones Cél. normal (-) (+) Genes supresores de tumor Oncogenes Cél. tumoral

Tumores malignos Cambios en el ADN (mutagenos-carcinógenos) Sustitución Reorganización cromosomal Inserción Delección Mutación Recombiación

Inmunobiología tumoral Inmunovigilancia Escape inmunológico

Antígenos tumorales Son únicos de células tumorales. TSA’s: antígenos específicos de tumor (tumor-specific antigens) Son únicos de células tumorales. Antígenos virales pueden ser expresados en tumores inducidos por virus ( ej. Antígenos FOCMA en leucemia felina). Formas mutantes de antígenos propios específicas de tumor (p53 mutada)

Antígenos tumorales TAA’s: Antígenos asociados a tumor (tumor-associated antigens) Se expresan en determinadas circunstancias en células normales Antígenos oncofetales: antígeno carcinoembrionario (CEA o CD66e); alfa-fetoproteína. Antígenos con distribución tisular restringida: ej. MAGE-1 (en células germinales testiculares y en tumores testiculares) Antígenos de diferenciación específico de tejido: ej. Melan A (MART 1) en melanocitos y también en melanomas

Antígenos tumorales Sustancia química Virus oncógeno carcinógena Transformación maligna Transformación maligna Antígenos nuevos idénticos Antígenos nuevos diferentes

Respuesta inmunitaria frente a los tumores Célula NK Linfocitos T citotóxicos Célula tumoral Macrófagos Anticuerpos

Respuesta inmunitaria contra los tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumores Células NK: Reconocimiento y destrucción de células tumorales que no expresan o que apenas expresan CMH de clase I. Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC) Producción de IFN-gamma Activación de macrófagos.

Respuesta inmunitaria frente a tumores

Respuesta inmunitaria frente a tumores Célula NK Perforinas y citocinas CD 95 FNT-alfa FNT-beta Fragmentina

Respuesta inmunitaria frente a tumores Anticuerpos: La opsonización de los tumores Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC) Activación del complemento Macrófagos: Liberación de factores tumoricidas (arginasa y metabolitos reactivos del oxígeno) FNT-alfa

Mecanismos de evasión de los tumores Presentar baja inmunogenicidad: Por carecer de péptidos antigénicos que se unan al CMH clase I Por no expresar moléculas del CMH clase I ó expresión de moléculas aberrantes Por carecer de moléculas coestimuladoras (ej. CD80) Por no expresar moléculas de adhesión.

Mecanismos de evasión de los tumores

Mecanismos de evasión de los tumores Por modulación antigénica: Desaparición del antígeno tumoral de la superficie en presencia de anticuerpos y secreción de mucinas. Por supresión de la respuesta inmunitaria por citoquinas inmunosupresoras, FCT-beta suprime la acción de los Linfocitos CD4+Th1, prostaglandinas, etc.

Mecanismos de evasión de los tumores

Mecanismos de evasión de los tumores Otros mecanismos: Inducción de apoptosis de linfocitos T activados: Galectína 1 (Efecto Inmunosupresor). Inhibición de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos Anticuerpos bloqueadores Antígenos de saturación de receptores de LTcitotóxico Inmunoedición tumoral: eliminación, equilibrio, escape

Inmunoterapia contra el cáncer

Inmunoterapia contra el cáncer

Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia celular adoptiva Linfocitos Administración IL 2 al paciente LAK Incubar 4 - 7 días

Inmunoterapia contra el cáncer TIL Obtención quirúrgica de un nódulo canceroso IL 2 Linfocito T Tumor +IL-2 50-100 veces mas eficaz que cél. LAK No requiere administrar altas dosis de IL-2

Inmunoterapia contra el cáncer Anticuerpos monoclonales Ag superficial Endocitosis del Ag-Ac Liberación intracelular de la toxina

Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia activa Inmunoterapia activa inespecífica -BCG (Mycobacterium Bovis), sistémica o intratumoral. -Propionibacterium acnes, Levamisol -Citoquinas (IFN-alfa, IL-2, FNT-alfa)

Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia activa específica. Vacunas de células enteras Vacunas proteicas (Ej. Leucemia felina, Enf. de Marek). Vacunas de ADN Vacunas de células dendríticas

Rechazo a injertos

Tipos de injertos Autoinjerto Isoinjerto Aloinjerto Xenoinjerto

Memoria y especificidad Rechazo de Primer Grado Rechazo de Segundo Grado Respuesta primaria Respuesta secundaria

MECANISMO DE RECHAZO Moléculas del CMH clase I: LTCD8+ Moléculas del CMH clase II: - Estimulación de LTCD4+ (IL2) Antígenos menores de histocompatibilidad

Rechazo (clasificación clínica) HIPERAGUDO Minutos a horas. Reacción de Ac preformados (transfusiones /injertos/preñeces) Complemento -> Activación plaquetas -> Trombosis -> Edema -> Hemorragias-> Isquemia Necrosis fibrinoide

Rechazo (clasificación clínica) AGUDO Desarrollo: días (hasta 10-14 días) Rechazo vascular y celular Ac, LT CD8+ y CD4+ HMC Necrosis del parénquima e infiltración por LT y Macrófagos Pérdida de función progresiva del órgano Tratamiento posible

Rechazo (clasificación clínica) CRÓNICO Desarrollo: meses Etiología no bien definida Lesiones proliferativo-inflamatorias arteriales Engrosamiento MB Fibrosis intersticial Tratamiento ineficaz

Pruebas de Histocompatibilidad Prueba de linfocitotoxicidad Reacción de Leucocitos Mixta Genotipificación del CMH I y II

Prolongación de la vida del injerto Corticosteroides: lisis selectiva de LT, bloquean trascripción de genes para citoquinas en Macrófagos. Azatioprina – Mercaptopurina: lisis de LT e inh. De leucocitos. Clorambucil - Ciclofosfamida Citotóxicos Alquilantes - Rayos X - AcM Ciclosporina Irradiación Linfocitaria Total