Patología de Hígado II Dra. Mónika Núñez

Hígado Desórdenes inflamatorios Incluye TB miliar Malaria Bacteremia estafilococcica Salmonelosis Candida Amebiasis

Hepatitis viral Mononucleosis (Epstein Barr virus) Citomegalovirus: recién nacidos e imuno suprimidos Fiebre amarilla en países tropicales. Rubéola, adenovirus, herpes, enterovirus

Hepatitis por virus A Enfermedad autolimitada Incubación 14 - 45 días, no se cronifica 0.1% van a hepatitis fulminante. Antígeno HVA alto >10 años en países pobres. HVA 50% en USA >50 años.

Hepatitis A Infección por alimentos y agua contaminada (ano, mano, boca) 2-3 semanas antes y 1 semana después de ictericia HVA IgM aparece durante los síntomas por lo que es marcador de fase activa HVA IgG aparece meses después y da inmunidad.

Virus por Hepatitis B Ocasiona hepatitis aguda, hepatitis crónica no progresiva, crónica progresiva que va a cirrosis o no progresiva que se asocia a carcinoma hepatocelular. 300 millones de infectados en mundo 300 mil casos nuevos al año en USA

Hepatitis B Incubación 30-180 días Se presenta en todos los fluidos en fase aguda o crónica excepto en heces (semen, saliva, sudor, lágrimas, leche materna, sangre y derivados, diálisis, agujas (drogadictos, prestar aretes). Un tercio es desconocido

Hepatitis B Asia y África infección vertical madre hijo es común el neonato la carga de por vida. HBV es familia hepadnavirus. El virión maduro mide 42nm = partícula Dane que es la capa lipídica proteica que cubre el núcleo ó core de 28 nm tiene genoma circular DNA de 3200 nucleótidos Hepatitis B core = antígeno HbcAg.

Hepatitis B El sobre de glicoproteinas es el antígeno de superficie HBsAg. En gen X hay una proteína polimerasa de ADN tiene transcriptasa reversa y funciona en la replicación vía ARN = HbeAg es un polipéptido idéntico al HBcAg. Contiene un precursor de core o procore Hepadnaviridae con ADN circular de doble cadena de 3200 nucléotidos

Antigeno de superficie HBs Ag Antigeno de superficie Hepatitis Viral B Core HBc Antigeno De superficie Partícula Dane HBc AG HBe Ag Transcriptasa reversa

Hepatitis B 1. Exposición al virus. 2. Período de incubación asintomático 4-26 semanas, promedio 6-8 semanas. 3. Enfermedad aguda: semanas o meses es seguida por marcadores serológicos. 4. HBsAg aparece antes de síntomas y tiene pico durante la enfermedad manifiesta, declina en 3-6 meses

Hepatitis B 5. HBeAg (HVB-DNA y DNA polimerasa) aparece inmediatamente después al HBsAg y son marcadores de replicación viral activa. Si continúa indica progreso a cronicidad de la enfermedad 6. anti HBeAg se detecta después de desaparecer el HBeAg significa que la enfermedad tiene pico y empieza a decaer.

Hepatitis B 7. IgM anti HBc se detecta antes síntomas después de meses se reemplaza por IgG anti HBc. 8. Anti HBs aumenta cuando la enfermedad aguda termina, se detecta pocas semanas o algunos meses después de desaparecer el antigeno HBs Ag.

Hepatitis B El intervalo “período de ventana” se refiere al tiempo en que el anti-HBc y anti HBe son los únicos marcadores de la enfermedad. 9. El anti HBs persiste en la mayoría de pacientes de por vida.

Período de ventana

Antigeno de superficie HBs Ag Antigeno de superficie Hepatitis Viral B Core HBc 24nm Antigeno De superficie Partícula Dane HBc AG HBe Ag Transcriptasa reversa

Período de ventana

Hepatitis B 100% Enf. Subclínica Recuperación Hepatitis Aguda 99% 60-65% Hepatitis Fulminante 20-25% <1% Muerte Portador Asintomático Infección Aguda 5-10% 4% 67-90% Infección Persistente Recuperación 10-33% 20-50% Cirrosis Muerte Hepatitis Crónica 10% Carcinoma Hepatocelular

Hepatitis por virus C Anteriormente conocida como hepatitis no A no B 95% hepatitis post transfusión. Descubierta en 1989 170mil nuevos casos en USA / año. Infección: transfusión sanguínea, vertical, sexual. 40% desconicido.

Hepatitis C Seroprevalencia general USA 02-0.6% Homosexuales 8% Hemodiálisis 8-24% Hemofílicos 55-85% Drogadictos iv 50-90% Carcinoma hepatocelular y cirrosis inexplicable, prevalencia de 50% HBC.

Hepatitis C 50% virus C se cronifica (2% la B) Período incubación 2-26 semanas promedio 6-12 semanas. HCV RNA persiste 90% en enfermedad crónica Cirrosis al momento del diagnóstico o 5-10 años después Anti HCV después de la infección no confiere inmunidad.

Hepatitis virus D (HDV) Hepatitis delta o agente delta Virus RNA Sólo infección si esta encapsulado por HBs Ag. (infección depende totalmente de la infección por virus B) Hepatitis D 80% van a cirrosis Italia, Asia, África 40% HBs Ag tiene anti HDV USA infrecuente 1-10% en homosexuales, hemofílicos y trabajadores en salud

Hepatitis Virus E Transmisión entérica en joven y adulto joven, raro en niños Se da en África sub. Sariana, México, turistas. Autolimitada, no se cronifica. Mortalidad de 20% en mujeres embarazadas

Hepatitis fulminante Insuficiencia hepática progresiva con encefalopatía hepática 2-3 semanas de inicio de síntomas Si se extiende por 3 meses se llama falla subfulminante. Drogas: acetaminofén, isoniacida, antidepresivos (inhibidores de mono amino oxidasa ej. Amitriptilina, halotano, metildopa, hongos de tipo amanita phalloides.

Hepatítis crónica Definición: Inflamación continua de hígado sin mejora durante seis meses. Se relacionan con alteraciones similares a las de las hepatitis agudas pero con un curso crónico

Hepatitis crónica Histología: infiltrado inflamatorio dado por linfocitos, macrófagos, ocasional células plasmáticas Necrosis en sacabocados y necrosis de hepatocitos en la placa limitante Pérdida continua de hepatocitos llega a formar septos fibrosos y regeneración de hepatocitos lo cual lleva a cirrosis

Hepatitis aguda Histología: necrosis al azar o en células aisladas o cuerpos aislados forman cuerpos de Councilman Necrosis en puente de Vc a Vc ó E. porta- E. porta ó Vc. Balonamiento de hepatocitos Infiltrado inflamatorio mixto en espacio porta

Comparación entre Hepatitis Aguda vs Crónica

Etiología de Hepatitis Crónica Virus de hepatitis B y C Autoinmunidad Fármacos Enfermedad de Wilson

Hepatitis B 100% Enf. Subclínica Recuperación Hepatitis Aguda 99% 60-65% Hepatitis Fulminante 20-25% <1% Muerte Portador Asintomático Infección Aguda 5-10% 4% 67-90% Infección Persistente Recuperación 10-33% 20-50% Cirrosis Muerte Hepatitis Crónica 10% Carcinoma Hepatocelular

Hepatitis Crónica

Ag. Core VHB

Hepatitis Crónica

Hepatitis Crónica

Síndromes Clínicos Estado de Portador: sin enfermedad aparente o con hepatitis crónica subclínica Infección asintomática: sólo evidencia serológica Hepatitis aguda: anictérico o ictérica Hepatitis crónica: con o sin evolución a cirrosis Hepatitis fulminante: necrosis hepática submasiva o masiva

Grado de Actividad en Hepatitis Crónica

Grado de Actividad en Hepatitis Crónica

Enfermedad de Wilson (Degeneración Hepatolenticular) Alteración autosómica recesiva del metabolismo del cobre Concentraciones tóxicas de cobre en hígado cerebro y ojo Mutación del gen de una ATP asa transportadora de cobre localizado en cromosoma 13 Incidencia mundial 1 por 100.000 Incidencia en Costa Rica 4.5 por 100.000

Fisiología del Cobre Absorción del cobre en primer porción del yeyuno Transporte del cobre en plasma formando complejo con albúmina Captación hepatocelular con incorporación a globulina-alfa para formar ceruloplasmina Secreción de ceruloplasmina en plasma Captación hepática de ceruloplasmina envejecida seguida por destrucción lisosomal y secreción del cobre libre en bilis

E. Wilson: Diagnóstico Niveles séricos de ceruloplasmina Niveles de cobre urinario Determinación de cobre en tejido como biopsio hepática Tratamiento con quelantes del cobre permiten una vida normal Importante el diagnóstico temprano

Hepatopatía Alcohólica Alcohol es una hepatotoxina y el daño hepático se relaciona con el consumo diario o frecuente Riesgo reducido de hepatopatía 50-60 g por día en hombres 30-40 g por día en mujeres Principal causa de cirrosis en Costa Rica

Hepatitis Alcohólica Consumo diario de más de 100 g de alcohol: 5 tragos de whisky, cinco botellas de cerveza o una botella de vino Hepatitis alcohólica aparece después de 3 a 5 años de ingesta sostenida, pero sólo aparece en el 35% de los alcohólicos crónicos Solo 1/3 evolucionan a cirrosis

Hepatitis Alcohólica Las mujeres están en mayor riesgo de hacer hepatitis Cantidades más pequeñas y un periodo de abuso más corto

H+ Acidos Grasos HIGADO GRASO ACETATO HIPERLIPIDEMIA Mitocondria ETANOL H20 NAD Cadena Tpte e- NADPH H CO2 O2 ADH H+ MEOS Ciclo Ac Cítrico O2 NADH H20 NADP Acidos Grasos ACETALDEHIDO a-glicerofosfato RETÍCULO ENDOPLÁSMICO TRIGLICÉRIDOS HIGADO GRASO ACETATO HIPERLIPIDEMIA

Hepatopatía Alcohólica Hígado graso Hepatitis alcohólica Fibrosis hepática Cirrosis

Enfermedad Hepática por Alcohol

Hígado Graso Después de una dosis de alcohol se producen cambios grasos derivados de depósitos grasos En ingestión crónica son de origen dietético Aumenta retículo endoplásmico

Efectos Acumulativos sobre Metabolismo Lipídico de Hepatocitos Acumulación de ac. grasos porque cambios redox del NADH:NAD inhiben oxidación por vía del ciclo ac. cítrico Aumento de a-glicerofosfato que lleva a atrapamiento de ác. grasos Se acumulan ésteres de colesterol

Hígado Graso

Hígado Graso

Morfología de Hepatitis Alcohólica Sobre un hígado graso se sobrepone tumefacción de hepatocitos y necrosis hepatocelular Hay concomitante una reacción inflamatoria por neutrófilos La hepatitis se desarrolla alrededor de las venas hepáticas terminales

Cuerpos Hialinos de Mallory Representan acumulación de filamentos intermedios (prequeratina) en células dañadas Secundarios al efectos del acetaldehido sobre los filamentos intermedios Causa desorganización del citoesqueleto

Hepatitis Alcohólica

Cuerpos Hialinos de Mallory

Fibrosis y Cirrosis por Alcohol La fibrosis aparece tempranamente Se dispone alrededor de hepatocitos y se forman tabiques fibrosos Hepatitis alcohólica continua origina fibrosis y cicatrización progresivas Tabiques fibrosos se extienden y forman enlaces entre áreas perivenulares contiguas y con espacios porta

Cirrosis por Alcohol

Carcinoma Hepatocelular Factores predisponentes: Cirrosis Portador crónica de virus de hepatitis B Variabilidad geográfica Sétima causa de muerte por tumores en Costa Rica

Epidemiología 3-7 casos por 100.000 en Norte y Sudamérica Europa y Mediterráneo 20 casos por 100.000 Taiwan, Mozambique y Sureste de China 150 por 100.000 Alta incidencia de portadores de VHB por transmisión vertical 200 veces más riesgo para carcinoma hepático en edad adulta

Distribución de Carcinoma Hepatocelular

Incidencia de Cáncer de Hígado 1979-1983

Mortalidad por los Cánceres Más Frecuentes en Costa Rica

Tasas Ajustadas de Cáncer de Hígado en Costa Rica Hombres 9.2 por 100,000 habitantes Mujeres 2.3 por 100,000 habitantes

Causas ADN del Virus de Hepatitis B está integrado en el genoma celular de CHC Integración induce inestabilidad genómica Ingestión de Aflatoxinas crónica Induce mutaciones del gen p53 Enfermedad hepática crónica Cirrosis por aumento de la división celular aún en pacientes VHB y VHC Negativo

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular

TAC Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepacelular

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular La mayoría son asintomáticos Hepatomegalia e Ictericia Niveles altos de alfa-fetoproteina sérica en 60 – 70 % Pronóstico muy malo, con supervivencia de menos de 6 meses en la mayoría de los casos post diagnóstico Caquexia, sangrado gastrointestinal o por várices esofágicas, ruptura del tumor