Cáncer de Mama II Isabel Alvarez Hospital Donostia

Servitja y cols. Estudio prospectivo. Mujeres en tratamiento con IA + BF. Seguimiento: 1 año Tratamiento con bifosfonato oral si: T-score <-2+1FR o T <-2.5 o Hª de fractura. Resultado Incremento/estabilización de la MO. Resto Ca+vitD y seguimiento (tto según evolución) Resultado % perdida de MO a 1 año (2%) Cambios en la evolucion de la MO (con/sin) no comparables – poblaciones en diferente situación basal. Uso de IA empeora ligeramente la calidad de vida y no mejora con BF

Coleman R. Cancer Treatment Reviews (2008) 34, S31– S42 La pérdida de masa ósea asociada al uso de IA es más rápida que la natural Coleman R. Lancet Oncol 2007;8:119–27.

IA – Estudios randomizados Coleman R. Cancer Treatment Reviews (2008) 34, S31– S42 Subestudios óseos Incremento de perdida de masa ósea. Incremento de la tasa de osteoporosis en pacientes con osteopenia basal. No desarrollo de osteoporosis en pacientes con BMD basal normal.

Prevención de la perdida de masa ósea Ejercicio Calcio y vitamina D Calcitonina Estrógenos SERM (Raloxifeno) Bifosfonatos Denosumab (MoAB RANKL)

Bifosfonatos – Prevencion de PMO en tratamiento con IA ORALES (Clodronato, Risendronato, Alendronato, Ibandronato) Estudios pequeños. Incremento en la BMD Baja adhesión al tratamiento. INTRAVENOSOS – A. Zoledrónico (4mg/6m) Z-FAST, ZO-FAST, E-ZO-FAST (2195p) Randomizado. “de inicio” vs “retardado” (si BMD < -2 o fractura) No osteoporosis, tratamiento con IA. 3 años (↑BMD vs ↓BMD, diferencia de ~ 9.6 %) 8% del grupo “retardado” precisaron A. zoledrónico al mes 12. No diferencia en la tasa de fracturas (2-5% vs 3-6%) Incremento del riesgo de osteonecrosis mandibular (pequeño).

Cuestiones Debemos tratar a todas las pacientes postmenopáusicas sin osteoporosis con CM que inician tratamiento con IA con Bifosfonatos? Los BF incrementan la MO No reducción de la tasa de fracturas demostrada en pacientes sin osteoporosis basal (seguimiento corto?) Qué BF? Oral vs Intravenoso. ¿Cuánto tiempo? Definir grupos? Efecto antitumoral de los BF? (Pero esa es otra pregunta)

Sánchez-Rovira y cols. Estudio fase II, multicéntrico. CM operable. HER-2 (-) 72p (T 5cm, HR+ 80%) QT+ Bevacizumab neoadyuvante Diseño secuencial QT (AC x 4)  QT (Dtx) + Bevacizumab. Objetivo pCR (actividad)(1º) Toxicidad Factores predictivos

pCR: 33.3% (22/66) (NSABP-B27 pCR 26% ) Eficacia: pCR: 33.3% (22/66) (NSABP-B27 pCR 26% ) RE -/+ 50 vs 12,5% (p 0.0049) TN/noTN 44 vs 19% (p 0.1123) Toxicidad Mucositis 61% Grado 3-4 19% Marcadores biológicos Expresión ↑ en tejido basal de VEGFR y KISS1  ↓ pCR

Cáncer de mama- Terapia neoadyuvante Beneficio clínico: ↑ tasa de cirugía conservadora. Modelo de investigación “in vivo” Respuesta: Clínica Patológica (pCR): Factor pronóstico (QT pCR en tumores con “proliferación” elevada) Estudios de imagen Estudios biológicos en el tumor y su correlación con el tratamiento: Posibilidad de biopsias seriadas. Basales, evolución con el tratamiento. Estudios farmacodinámicos. Expresión génica diferencial.

Respuesta a QT según subtipos 31% 29.8% 15.9% 11.8% QT (A+T) Global Basal HER2 Lum. B Lum. A Carey L. Clin Ca Res 2007 cRR 61% 85% 70% 58% 39% pCR 16% 27% 36% 15% Esserman L ASCO 09 34% 52% 2% NO marcadores predictivos específicos de respuesta

Bevacizumab + QT Neoadyuvante. Estudios piloto y fase II Factible. Aumento de toxicidad. BB+AD - CMLA-Inflamatorio (Bonthala S, JCO 2006) 21p cRR 67%, 1pCR (5%) DTX semanal +B quincenal (IIR) (Baar J, CCR 2009) 49p cRR 78% en las dos, 2/25 pCR (D), no pCR (DB) DTX+Cape+B – CM HER2 (-) (Greil R, EJSO 2009) 18p cRR 72%, pCR 22% (RH+ 0/12, TN 4/6)

Marcadores predictivos… … no precisos Quimioterapia Luminal A (prob. baja) Antraciclinas HER2 TOPO2α Taxanos Tau Perfiles de expresión génica. Alquilantes Mieloperoxidasa-SNPs Bevacizumab HTA VEGF-SNPs Tratamiento combinado ¿Quién es el responsable de qué?

Sánchez-Rovira y cols. Variables (dentro del esquema de tto) QT sola (AC) Bevacizumab (B) Interacción Taxano-Bevacizumab Secuencia 1º QT  2º QT+B Marcadores de resistencia VEGFR ampliado  Causa? KISS1 ampliado Gen supresor de metastasis. Inhibe angiogenesis: supresión de la expresión de VEGF(Cho S Ca Res 2009)

Importancia de biomarcadores y correlación con el efecto. VEGFR, KISS1 ampliados Marcadores de resistencia? Resultados del estudio final!!!!!

Taus García y cols Resultados Estudio retrospectivo casos (CMI)- control (CPC),pareado (98 /brazo), programa de cribado poblacional. Resultados Relación significativa Densidad MX alta (53vs30%) (OR 2.4) Fenotipo basal (20vs6%) (OR 4.0) RE (-) (30vs15%) ↓ en la SLE y en la SG. Resultados en concordancia con otras series publicadas.

- DX precoz (MX cribado) - Eficacia del tratamiento. Descenso de la mortalidad por CM en el mundo Occidental a partir de los 90 Causas - DX precoz (MX cribado) - Eficacia del tratamiento. % de la contribución de la MX al descenso de mortalidad 28 – 65% Berry D N Engl J Med 005;353:1784-92.

Cáncer de intervalo (CMI): El que se detecta tras una MX considerada negativa en el intervalo hasta la siguiente MX programada. ~ 30% Tipos: Falsos negativos: detectables tras relectura (20%, 2-40%). Microcalcificaciones granulares, densidad asimétrica, distorsión. Ciegos a la MX (lobulillares, mucinosos) Verdaderos positivos (55%)

“Bias”  Dx por MX-cribado mejor pronostico que los detectados fuera. Los CMI tienen peor pronóstico que los detectados en la MX de cribado y similar a los de diagnóstico fuera de programas de cribado. “Bias”  Dx por MX-cribado mejor pronostico que los detectados fuera. “tiempo”: detección mas precoz en su evolución natural. “longitudinal”: mayor % de cánceres indolentes. “selección”: población que participa no representativa de la poblacion general. Sobrediagnóstico de tumores que nunca darían clínica. La detección precoz sola no explica el mejor pronóstico. Biología diferente.

Mx de cribado Intervalo METODO Mx de cribado Intervalo Edad Mayores Jóvenes (40-50 ~ 50%) Tamaño < Ganglios - + Densidad Mx Baja Alta THS No Si Tipo histológico no ductal Tubular Lobulillar Mucinoso Comp. “DCIS” Grado Bajo Alto Rec. Hormonales Proliferación, Ki 67 TP53 No expresión Expresión HER2 Fenotipo molecular * Luminal 84% 71% * HER2+/RH- 5% 14% * Basal-like 7% 10% Porter P. JNCI 1999; Crosier M. CCR 1999, Collet K. Ca Ep Bio Prev 1005, Sihto H CCR 2008

Subyace una biología más agresiva. …en los CMI Subyace una biología más agresiva. Existe una mayor % de tumores con MX con alta densidad mamaria.  añadir otras técnicas DX (RMN, ECO…) en este subgrupo??