Identificación de subtipos moleculares en cáncer de colon Identificación de subtipos moleculares en cáncer de colon. Correlación con parámetros clínico-biológicos y validación con una población de pacientes externa. Autores: Pérez-Villamil, Romera, Hernández, López-Campos, Calles, Sastre, López, Caldés, Martín y Díaz-Rubio. Pedro Pastor Gaitán Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

MICROARRAY DE ADN P21 AKT HER2-neu NHGRI P21 HER2-neu AKT Conjunto de genes inmovilizados de forma ordenada sobre un soporte sólido. Formato minituarizado. Permite analizar simultáneamente miles de genes.

BIOLOGÍA MOLECULAR Y PRONÓSTICO

Conclusiones: 1.-Mediante clustering jerárquico se han identificado cuatro subtipos de tumores con características clínico-biológicas diferenciales. 2.-El componente estromal, los tumores mucinosos y los inestables se asocian a esta clasificación, pero es independiente a los estadios de Dukes. 3.-Los subtipos de tumores se han validado en un conjunto externo de pacientes, presentando distintos tiempos de supervivencia. 4.-Los pacientes con tumores bajos en estroma tienen mejor pronóstico.

Metodología: 1.-Porcentaje de células tumorales en las muestras. 2.-Reproductibilidad de resultados incluso en el mismo paciente.

Factor pronóstico: Variable de tipo clínico, histológico o biológico, relacionada con el paciente y/o su enfermedad que se correlaciona con el desenlace de ésta con independencia del tratamiento. Ayuda a seleccionar pacientes con mal pronóstico a los que debemos ofrecer tratamiento.

Factores pronósticos Relacionados con: Factores: el paciente Edad Escalas de actividad (ECCOG o Karnofsky) el tumor Penetración del tumor en la pared intestinal Número de ganglios afectos Infiltración de órganos adyacentes Obstrucción y perforación Presencia de metástasis Estadio clínico la morfología tumoral Grado de diferenciación Adenocarcinoma mucinoso Invasión vascular, linfática o perineural Ploidía de las células tumorales Moleculares P-53, K-ras, DCC/18q, TS, IMS 18. Head & Neck Cancer: Prognostic Factors Several prognostic factors have been identified in head and neck cancers. The most important of these is nodal involvement, with node-negative disease predicting a more favorable outcome than node-positive disease. Similarly, the absence of extracapsular spread and the finding of a small primary tumor are predictive of a more favorable clinical course. Involvement of the hypopharynx is commonly indicative of advanced disease with a poor prognosis; involvement of the larynx is prognostically better, with the potential for preservation of organ function. Nasopharyngeal tumors are often chemosensitive, but with a tendency for distant metastases and frequent late relapse. Adapted from Newland RC. Cancer , 1997; 60: 852-857.

Factor predictivo: Variable de tipo clínico, histológico o biológico (frecuentemente molecular), que predice la respuesta a un determinado tratamiento. Ayudan a seleccionar el tratamiento más adecuado para cada tumor y cada paciente.

Farmacogenómica: Estudio de las diferencias entre individuos en la base hereditaria que dan lugar a distintas respuestas al tratamiento.

Farmacogenómica y cáncer colo-rectal Fluoropirimidinas TS, TP, MTHFR, DPD, dMMR Irinotecan UGT1A, CYP3A, ABC Oxaliplatino GST, NER/VER Anti-EGFR Mabs ( Cetuximab, Panitumumab) Epiregulin, Amphiregulin EGFR (IHC, PCR, FISH) K-Ras/B-RAF PTEN/PI3K DUSP

TS expression and 5-FU activity Metastatic disease TS expression (protein, mRNA) inversely correlates to response to FP Adjuvant setting Conflicting results RESPONSE NO RESPONSE LOW TS HIGH TS Leichman et al, JCO 1997 Lenz et al, JCO 1995

OVERALL SURVIVAL: Cetuximab vs BSC Kras WT: Cetuximab monotherapy almost doubles Survival in metastatic pts refractary to conventional CT (9.5 m vs 4.8 m, HR-0.55, P<.001) Kras MUT: Cetuximab = BSC K-Ras Wild Type HR-0.55 K-Ras Mutated HR-0.98 CETUXI: 9.5 m BSC: 4.8 m Karapetis et al. NEJM 359:1757, 2008

Evolución del tratamiento médico en CCR 1960 5FU 1980 5FU modulado (leucovorin) 1990 5FU en infusión continua Fluoropirimidinas orales Nuevos agentes citotóxicos: Tomudex CPT-11 Oxaliplatino 2000 Agentes frente a dianas molec.: Bevacizumab Cetuximab Panitumumab

Historia nuevos medicamentos en oncología Año Hormonoterapia Quimioterapia Mab TKI Targeted Nº 1940 Andrógenos, Estrógenos Methotrexate, Alkilantes   1949 1950 Progestágenos Vincas 1969 Corticoides Antraciclinas 1971 Tamoxifen (SERM) Cisplatino 1973 Antiaromatasa 1980 LH-RH (An.) Interferon 1989 Antiandrógenos 1992 Gemcitabina G-CSF 2 1994 Oxaliplatino 1 1995 Paclitaxel 1996 CPT-11, Topotecan 1997 Letrozol DaunoXome Rituximab 3 1998 Anastrozol Capecitabina, Docetaxel Trastuzumab 4 1999 Exemestano Temozolamida, DoxLipos 2000 Trioxido de arsénico Trastuzumab, Gemtuzumab 2001 Capecitabina Alemtuzumab Imatinib 2002 Fulvestran Ibritumomab, Tositumomab 2003 Gefitinib Bortezomib 2004 Premetrexed, Clofadrabina Erbitux, Bevacizumab Erlotinib Azacitidina 6 2005 Nelarabina Sorafenib, Lenalidomida 2006 Panitumumab Sunitinib, Dasatinib Vorinostat, Decitabina 5 2007 Ixabepilona Lapatinib, Nilotinib Temsirolimus 2008 Trabectedina, Bendamustina 2 +

Tratamiento del CCR: Nuevas controversias Incremento del número de fármacos activos con múltiples combinaciones posibles Nº de fármacos a combinar? Orden de administración? Duración del tto? Balance costo-efectividad? Identificación de perfiles moleculares predictivos de respuesta y/o toxicidad Terapia individualizada

Not Predisposed to Toxicity All patients with same diagnosis 2. Treat Responders and Not Predisposed to Toxicity All patients with same diagnosis 1. Remove Non-responders and toxic responders

El objetivo a conseguir será tratar enfermos y no enfermedades

"Here's my sequence...” New Yorker

Sí a la vida