FORTALEZAS Y DEBILIDADES GLITAZONAS FORTALEZAS Y DEBILIDADES LUCAS SOSA Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición | Htal. Privado Dr. R Matera | Bahía Blanca Director del Instituto de Investigaciones en Diabetes, Endocrinología y Nutrición de Bahía Blanca | Inidén Docente de Medicina | Dto. Ciencias de la Salud | UNS CONFLICTOS DE INTERÉS AztraZeneka | Boehringer-Ingelheim | Craveri |Novartis | NovoNordisk | Roche |Sanofi

Los PPARs son receptores hormonales nucleares activados por un ligando que alteran la expresión de genes específicos PPAR γ forma un heterodímero con el receptor retinoide RXR y reconoce elementos de respuesta de ADN TZD retinoico PPARg RXR Regula la transcripción de genes AGGTCA X AGGTCA Codifica genes Lipoprotein lipasa Proteína de transporte de AGL Receptor 1 de LDL oxidado GLUT-4 PPAR Receptor activador de la proliferación de peroxisomas

Fortalezas de las TZD Reducen la IR(1). Disminuyen la A1c hasta 1.5 %(2). Mejoran la función beta celular(3). Retardan la aparición de DM 2 en pacientes con TAG-GAA(4). Disminuyen en monoterapia el tiempo hasta la introducción de un segundo fármaco(5). Mejora el perfil lipídico(2). PRE DBT - ACTNEW 72 - DREAM 62 - TRIPOD 55 - DPP 75 DREAM (ROSI VS RAMIPRIL) X 7 RIESGO DE ICC (RIESGO 7.03 IC 1,6 – 30,9 P0.01) 1.37 RIESGO DE IAM (0.97 – 1.94 P 0,08) ADOPT - MESES TRASCURRIDO PARA INICIAR CON 2 DO FARMACO: 33 GLIBENC - 45 METF - 57 ROSI (1) Lebovitz HE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:280–288. (2) DeFronzo R, et al. Arch Intern Med. 2004;164:2097-2104. (3) Finegood D, et al. Diabetes 50:1021-1029, 2001. (4) DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105. (5) ADOPT. Viberti G, et al. Diabetes Care 2002; 25:1737–1743. (6) Yu Jg, et al. Diabetes. 2002 Oct;51(10):2968-74. (7) Young et al. J Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 284 (2):751-759. (8) Lautamaki R, et al. Diabetes 2005; 54: 2787-2794. (9) PROactive. Diabetes Care 2004 Jul; 27(7): 1647-1653. (10) IRIS. W.N. Kernan et al. N Engl J Med 2016;374:1321-31.

Fortalezas de las TZD Mejoran el perfil liberador de adipocitoquinas, aumentan la síntesis y liberación de adiponectina(6). Redistribuyen el tejido adiposo hacia un SC menos lipolítico(7). Reducen la inflamación vascular, mejora perfil inflamatorio e induce la vasodilatación(8). Pioglitazona ↓ (EP 2rios) mortalidad, IAM no fatal y ACV (16% - p0.027)(9). Pioglitazona ↓ (EP 1rios) Stroke e IAM no fatal un 24% en sujetos con IR que desarrollaron ACV (HR 0.76. p0,007 (IC 0,62-0,93)(10). PROACTIV SUBANALISIS 50% REDUCCION DE USO DE INSULOTERAPIA REDUCE TA REDICE IAM RECURRENTE (1) Lebovitz HE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:280–288. (2) DeFronzo R, et al. Arch Intern Med. 2004;164:2097-2104. (3) Finegood D, et al. Diabetes 50:1021-1029, 2001. (4) DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105. (5) ADOPT. Viberti G, et al. Diabetes Care 2002; 25:1737–1743. (6) Yu Jg, et al. Diabetes. 2002 Oct;51(10):2968-74. (7) Young et al. J Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 284 (2):751-759. (8) Lautamaki R, et al. Diabetes 2005; 54: 2787-2794. (9) PROactive. Diabetes Care 2004 Jul; 27(7): 1647-1653. (10) IRIS. W.N. Kernan et al. N Engl J Med 2016;374:1321-31.

Prof. Ralph Defronzo (CODHY – Bs As – 2017) “Mi elección personal en anti diabéticos” 1. Liraglutide, 2. Pioglitazona, 3. I-SGLT2, 4. Metformina, 5. I-DPP4 y las 6. Sulfanilureas: tirarlas a la basura (throw them in the trash)”

Debilidades de las TZD Insuficiencia cardiaca y edema (1,2,3,4,5). Aumento de peso (1,2,3,4,5). Desmineralización ósea en mujeres posmenopáusicas (6). Fracturas distales (3). Riesgo incrementado (HR 1.23) de CA de vejiga (7). Aumenta volumen del tejido adiposo periférico (8). (5) IRIS. W.N. Kernan et al. N Engl J Med 2016;374:1321-31. (6) Grey A. J Clin Endo Metab 2007; 92: 1305–1310. (7) Ferwana M. Et al. Diabet. Med. 2013; 30, 1026–1032. (8) Prospeto AVANDIA®. GDS 20 / IPI 11A. USA CPP V15. (9) Metanalisis. Nissen S.E.. N Engl J Med 2007;356:2457-71. (1) RECORD. Home P.D, et al. Lancet 2009; 373: 2125–35 (2) PROactive. Diabetes Care 2004 Jul; 27(7): 1647-1653. (3) ADOPT. Viberti G, et al. Diabetes Care 2002; 25:1737–1743. (4) DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.

Debilidades de las TZD Efectos discordantes con C-LDL (8). Anemia (1,9 Vs. 0,7) ↓de la Hb y del Hto (8). Muy raro: edema de mácula y cataratas (8). Hepatotoxicidad (8). Rosiglitazona asociada a IAM (1.43) y Muerte CV (1.64) (9). (5) IRIS. W.N. Kernan et al. N Engl J Med 2016;374:1321-31. (6) Grey A. J Clin Endo Metab 2007; 92: 1305–1310. (7) Ferwana M. Et al. Diabet. Med. 2013; 30, 1026–1032. (8) Prospeto AVANDIA®. GDS 20 / IPI 11A. USA CPP V15. (9) Metanalisis. Nissen S.E.. N Engl J Med 2007;356:2457-71. (1) RECORD. Home P.D, et al. Lancet 2009; 373: 2125–35 (2) PROactive. Diabetes Care 2004 Jul; 27(7): 1647-1653. (3) ADOPT. Viberti G, et al. Diabetes Care 2002; 25:1737–1743. (4) DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:1096–1105.

Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. ¿Cuando se desató la duda (y el caos)? 5 14/7/2007 METAÁNALISIS 116 estudios revisados 42 estudios con Rosiglitazona ↑ el OR (1.43; IC 1.03-1.98 p0.03) de IAM ↑ el OR (1.64; 0.98-2.74 p0.06) de muerte CV Metaanálisis. Los autores incluyen en la revisión: los ensayos clínicos aleatorios fase 2, 3 y 4, de >24 semanas de duración y que incluían información sobre la incidencia de infartos de miocardio (IM) y de muertes de causa cardiovascular. Estas variables se utilizaron como variables principales del sistema. Se revisaron 116 estudios, de los cuales 42 cumplían los criterios de inclusión. Incluían 27.843 pacientes (56% asignados al grupo rosiglitazona y 44% al grupo de comparación). Duraciones de los estudios: 24-52 semanas. 27.843 pacientes 56% grupo rosiglitazona 44% al grupo de comparación). Duración: 24-52 semanas. Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. N Engl J Med 2007;356:2457-71.

Debilidades del análisis de Nissen Sin acceso a los datos fuente original. Los ensayos no fueron diseñados para explorar resultados de ECV. El número de eventos adversos fueron pequeño. Los intervalos de confianza fueron muy amplios.

Sujeto con bajo riesgo a presentar efectos adversos con TZD CONCLUYENDO Sujeto con bajo riesgo a presentar efectos adversos con TZD Normo peso (considerar aumento de 4-6 kg) Sin signo-sintomatología de IC (↑ HR de internación 1,5 – 2,1) Sin patología cardio-vasculares establecida (Rosiglitazona) (¿Odds ratio 1.43 de IAM y 1.63 de muerte CV?) Mujeres pre-menopáusicas (1 año de tratamiento aumentó un 50% el riesgo de fracturas en ♀ y un 70% en ♀ >65 años) Libre se patología vesical (HR CA vejiga 1,23; IC 1,09 - 1,39) ¿con impacto clínico? MUCHAS GRACIAS www.iniden.org