Química Medicinal Introducción Ph.D. Randolph Alonso

Empleo de herramientas computacionales Desarrollo de novedosos fármacos.

Empleo de herramientas de síntesis orgánica Desarrollo de novedosos fármacos. Debemos recordar

Desarrollo de estrategias para la síntesis de novedosos fármacos

Farmacóforo Elemento estructural de un fármaco, llámese grupo o grupos funcionales, que le permite a la molécula ejercer la actividad biológica deseada sobre un receptor específico, la remoción de este elemento conduce a la perdida de la actividad biológica.

Hyperchem. Página principal de Hypercube, Inc Hyperchem. Página principal de Hypercube, Inc. desde donde se puede bajar una versión de evaluación de 30 días de Hyperchem 7.5. http://www.hyper.com/ MDL® ISIS/Draw 2.5. Página principal de la compañía MDL. Desde la sección Download No-Fee Software se pueden bajar gratuitamente varios programas interesantes. Necesita registrarse on-line.http://www.mdli.com/ ChemSketch 5.0. Programa de dibujo y visualización de structuras moleculares, presenta una importante función que nombra según la IUPAC a los compuestos dibujados. Necesita registrase on-line http://www.acdlabs.com/download/. Mecánica Molecular (MM) y Campos de Fuerza (FF). Características de distintos campos de fuerza: CHAMOT LABS, Inc. Campo de fuerzas MM2 (Sobre el que se basa MM+). Allinger, N.L. MM2. A Hydrocarbon Force Field Utilizing V1 and V2 Torsional Terms. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99: 8127-8134. http://europa.chem.uga.edu/ Campo de fuerzas AMBER. (Parámetros de1998 implementados en Hyperchem). Weiner, S.J.; Kollman P.A.; Case, D.A.; Singh, U.C.; Ghio, C.; Alagona, G.; Profeta, Jr. S. and Weiner, P. A New Force Field for Molecular Mechanical Simulation of Nucleic Acids and Proteins . J. Amer. Chem. Soc. 1984, 106: 765. http://www.amber.ucsf.edu/amber/amber.html Campo de fuerzas CHARMM. (Sobre el que se basa BIO+). Brooks, B.R.; Bruccoleri, R.E.; Olafson, B. D.; States, D. J.; Swaminathan, S.; and Karplus,M. CHARMM: A Program for Macromolecular Energy, Minimization, and Dynamics Calculations. J. Comp. Chem. 1983, 4: 187-217. http://www.amber.ucsf.edu/amber/amber.html Campo de fuerzas OPLS. (Parámetros implementados en Hyperchem). Jorgensen, W. L. and Tirado-Rives, J. The OPLS Potential Functions for Proteins. Energy Minimization for Crystals of Cyclic Peptides and Crambin. J. Am. Chem. Soc. 1988,110: 1657-1666. Mecánica Cuántica (QM). Características de métodos semiempíricos: CHAMOT LABS, Inc Bases de datos Chemfinder.cambridgesoft Protein Data Bank (PDB)

Evolución de los Métodos de búsqueda y descubrimiento de nuevos fármacos Ph.D. Randolph Alonso

Descubrimiento tradicional de un nuevo prototipo o cabeza de serie Metabolitos secundarios de plantas

Descubrimiento tradicional de un nuevo prototipo o cabeza de serie Metabolitos secundarios de Mamíferos Vitaminas Antibióticos

Descubrimiento accidental Síntesis Fármacos Conocidos (muy importante)

Descubrimiento de cabeza de serie en la actualidad. Síntesis de benzodiazepinas en fase sólida Etapas del desarrollo de un fármaco Investigación básica prototipo-mecanismo de acción Desarrollo preclínico perfil Farma-Toxi-ADME Desarrollo clínico fase I, II, III post- comercialización IV

Dianas Biológicas receptores Curvas dosis repuesta

Agonista, antagonista y agonista- competitivo

Tipos de receptores Localización de las dianas y acontecimientos

Canales iónicos

Receptores con actividad tirosina cinasa

Proteina G

Aspectos físico- Químicos relacionados con las interacciones Fármaco receptor Electrostáticas Ion-Ion Ion dipolo Dipolo-dipolo Polarización Transferencia de carga

Aspectos físico- Químicos relacionados con las interacciones Fármaco receptor Fuerzas no polares Van der Waals Fuerzas basada en la entropía

Estereoquímica D-R

EQ-AB Farmacóforo

Simplificación de un prototipo Asociación de moléculas Replicación moduladora Criterios clásicos Homologa y ramificación de cadenas Introducción de grupos aromáticos como antagonistas Apertura o cierre de anillos Vinilogia Bioisosterismo

Blancos Terapéuticos

Resistencia puede ser Revertida Como es el caso de la CQ, que con un antihistamínico antagonista de H1, ejemplo: Clorfeniramina, Prometazina, esta droga se administra como antihemético, para prevenir o aliviar el prurito, efecto secundario de la CQ.

Resistencia puede ser Revertida También se utiliza combinaciones de dos drogas (Fansidar), que es un antifolato, como un revertidor de resistencia de la CQ.

Resistencia puede ser Revertida Otro ejemplo de revertidores de resistencia es de un antihipertensivo (Verapamil®)

Muchas gracias