ANTIHISTAMÍNICOS H1 Ph.D. Randolph Alonso

Antihistamínicos Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.

Antihistamínicos tipo H1. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 2.-Efectos sobre el SNC. Depresor. Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles si el mareo ya esta presente).

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 3.-Acción anticolinérgica. Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 4.-Acción antiadrenérgica. Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 5.-Acción anestésica local. La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na+ en la célula.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.

La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. Antihistamínicos La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos. Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.

histamina La histamina o β-aminoetilimidazol fue aislada por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt. En l910, Daley y Laidlow estudiaron su efecto biológico y descubrieron que estimulaban a diversos músculos lisos, además de tener intenso efecto vasodepresor.

Receptor H1 Receptor H2 Receptor H3 Receptor H4 Músculo liso de vía aérea y gastrointestinal, aparato cardiovascular, médula suprarrenal, células endoteliales, linfocitos, sistema nervioso central. Sistema nervioso central, corazón, músculo liso de útero y vascular, basófilos, mastocitos, linfocitos B y T. Neuronas en el sistema nervioso central, nervios periféricos, mastocitos gástricos. Pulmón, hígado, bazo, sistema nervioso central, neutrófilos eosinófilos. corazón, musculoesquelético. Contracción del músculo liso bronquial, prurito, dolor, permeabilidad vascular aumentada, hipotensión, rubicundez facial, liberación de mediadores de la inflamación, generación de prostaglandinas, reclutamiento de células inflamatorias, secreción de moco de la mucosa bronquial, cefalea, taquicardia, activación de nervios aferentes vagales de vías aéreas: estimulando los receptores de la tos, tiempo de conducción del nodo atrioventricular Permeabilidad vascular aumentada, secreción gástrica del HCl, Relajación del músculo liso bronquial, producción de moco de las vías aéreas, acción cronotrópica (+) en músculo del atrio, acción inotrópica (+) en músculo ventricular, efecto lipolítico en células sebáceas, estimulación de células t supresoras, quimiotaxis de neutrófilos y basófilos y la liberación de sus enzimas, citotoxicidad y proliferación de linfocitos, actividad de los natural killer, hipotensión, rubicundez, cefalea, taquicardia. Previene la broncoconstricción excesiva, inhibe la secreción de ácido gástrico, vasodilatación de vasos cerebrales, funciona como feedback (–) para: liberación de neurotransmisores en los nervios periféricos, controla la producción de histamina en neuronas histaminérgicas del central, controla la neurotransmisores en el central. corazón, vasos (vena safena), tejido linfoide (adenoides), aparato digestivo y vía aérea; en esta última se ha encontrado en los nervios colinérgicos posganglionares y su función es la de mediar la transmisión colinérgica en el bronquio humano, evitando un efecto de “exceso de broncoconstricción” Presumiblemente participa en procesos inflamatorios como la alergia y el asma.

Receptor Asociado con proteína G H-1 487 aminoácidos, 7 dominios trans membrana, Función: N-glicolización, Fosforilación de proteina-Quinaza A y C. 2 mensajero es el fosfaditil Inositol H1 40% de homóloga con los recetores muscarínicos M1 y M2.

Receptor H1 Gq/11 complejo de hidrólisis/ Inositol, DAG/ Fosfolipasa C Ca +2 Na K Los Antagonistas bloqueadores de calcio Histamina Histamina fosfolipasa D, Fosfolipasa A2, estimula NFkB trascripción de genes

Tautómeros de la Histamina El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.

Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista. 4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina. Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista. Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3

Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3. Conformación anti o trans → H1 y H2

La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática. Almacenaje y liberación de la histamina Mastocitos → gránulos secretores Basófilos → Sulfato de chondroitin Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).

TIPOS DE RECEPTORES HISTAMÍNICOS

Receptores H1 Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.

Receptores H2 Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro. Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.

Receptores H3 Autorecepor o heteroreceptor Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial. Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas. Neuronas Centrales y periféricas Hitaminergicas y no hitaminergicas.

Mediador de mediadores pro-inflamatorios Receptores H4 Mediador de mediadores pro-inflamatorios y de modular la respuesta quimiostática e mastócitos y eosinófilos.

QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

Inhibidores de la liberación de Histamina Ammi visnaga Espasmolítico por los antiguos egipcios. Cromolyn asma bronquial conjuntivitis alérgica Inhibidor de la degranulación de las células matositos

Inhibidores de la Histamina liberada Piperoxan primer antagonista de los receptores de Histamina, usado en Modelos de anafilaxis en guinea cerdos.

Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1 1ª GENERACIÓN 2ª GENERACIÓN

1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS DIFENHIDRAMINA DIMENHIDRINATO CLORFENIRAMINA HIDROXICINA PROMETAZINA KETOTIFENO

Características Estructurales Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos: etilendiaminas etanolaminas alquilaminas fenotiazinas piperazinas piperidinas

Etilendiaminas primera generación H1. Sedante a nivel del SNC

Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ sueño Efecto anticolinérgico → taquicardia Sedante a nivel del SNC

Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina RR>SS >R,S > S,R enantiómeros

Estructuras relacionadas con la difenhidramina.

CONTINUAMOS

Alcanos y alquenos antihistamínicos ampliamente utilizados →

Piperazinas Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos. Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano () Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, No Sedante a nivel del SNC

Antihistamínicos tricíclicos Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico

Antihistamínicos tricíclicos

Nuevos Antagonistas Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos poseen anillos piperidínicos

Antihistamínicos Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) Difenilhidramina

Antihistamínicos Esto ha intentado evitarse suprimiendo o añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE. Terfenadina

Antihistamínicos El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos

Antihistamínicos La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales difenhidramina dimenhidrinato

Antihistamínicos Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica. cetirizina ciproheptadina astemizol

Antihistamínicos Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes" ciproheptadina

2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS LORATADINA CETIRIZINA TERFENADINA ASTEMIZOL EBASTINA EPINASTINA

Segunda generación

Loratadina La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales. Loratadina

Loratadina LORATADINE

Síntesis Loratadina Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;

Síntesis Loratadina Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt; (i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;

Síntesis Loratadina Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h

Metabolismo de Loratadina Metabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa. No [ ]  SNC metabolito No afecta canal K células cardíacas

Antihistamínicos Loratadina tiene un grupo carboxietil éster para limitar su distribución en el SNC Loratadina

Cetirizina La cetirizina reduce la atracción de las células inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4) inducida por antígeno. cetirizina

Cetirizina CETIRIZINE

Síntesis Cetirizina

Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, (II generación). Pro-fármaco

Terfenadina La terfenadina inhibe los productos de activación de eosinófilo, así como la expresión de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la liberación de leucotrienos, basófilos y eosinófilos. Terfenadina

Terfenadina TERFENADINE

Síntesis Terfenadina Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20°, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.; (c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:

Síntesis Terfenadina TERFENADINE Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0°, 1 h.

Terfenadina metabolito Terfenadina → Fexofenadina→ No arritmias

Astemizol El astemizol no se ha relacionado con somnolencia, aunque sí con ganancias de peso, se encuentra retirado del mercado US, por su margen de seguridad muy estrecho, bajo supervisión del farmacéutico sigue siendo una muy buen opción

Astemizol ASTEMIZOLE

Síntesis Astemizol Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10° then 60°, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;

Síntesis Astemizol Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70°.

Síntesis Astemizol Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70°.

Metabolismo del Astemizol Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, tóxico cardiovascular Norastemizol es el metabolito activo seguro.

Azelastina La azelastina tópica, inicialmente estudiada como un antihistamínico "de acción dual" de perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida, también parece disminuir el infiltrado eosinófilo y la expresión de ICAM-1 de superficie en células epiteliales nasales. azelastina

Ebastina La ebastina podría tener un efecto antagonista sobre la liberación inducida por IgE de prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422. ebastina

Ebastina metabolito

Otros anti-histamínicos

Edulcorantes

Edulcorantes

Productos Lácteos Cuál seria el método mas viable para analizar N en leche?

Candy with chemical in Chinese milk found in Conn. The U.S. Food and Drug Administration is working with state and local governments to check for and test products that could possibly be contaminated with melamine. Last Friday, the FDA warned consumers not to consume White Rabbit Candy and Mr. Brown coffee products because of possible melamine contamination. The vanilla-flavored candy has also been pulled from shelves in Hawaii, Asia and Britain, and tests in Singapore and New Zealand last week found White Rabbit sweets tainted with melamine. The Shanghai-based maker of the candy, Guan Sheng Yuan Co., said last week it was halting production of the sticky, taffy-like confection, an iconic brand beloved by generations of Chinese. The candy is sold in more than 50 countries throughout Asia and the world, including most of the Chinatowns in the United States. Overseas sales have reached $160 million over the past five years

http://pubs. acs. org/isubscribe/journals/cen/86/i38/html/8638cover http://pubs.acs.org/isubscribe/journals/cen/86/i38/html/8638cover.html September 22, 2008 Volume 86, Number 33pp. 17-28 Resetting Priorities, The already challenging path to an HIV vaccine takes a hard turn after recent clinical trials. TOPPING HIV The broadly neutralizing antibody b12 (blue) binds with a critical target (purple) on the HIV-1 gp120 surface protein (red, with white glycans). Binding is similar to how HIV attaches to the CD4 receptor (yellow) to enter immune system cells