TRATAMIENTO DE LA DISPEPSIA Marta Gutiérrez Pascual Silvia Moriano León Miguel Muela Méndez Esther Rodrigo Álvarez

DISPEPSIA DISPEPSIA Criterios de Roma II: “Dolor o molestia localizada en la parte central de la mitad superior del abdomen”. Principales síntomas: Plenitud pospandrial Saciedad precoz Distensión abdominal Naúseas o vómitos Los síntomas suelen guardar relación con la ingesta, pueden ser continuos o intermitentes, con una duración de un mes y la cuarta parte de los días.

DISPEPSIA CLASIFICACIÓN Orgánica: cuando por la endoscopia u otras exploraciones diagnósticas se identifica alguna causa que la justifique. Ej.: Reflujo gastroesofágico (RGE). Esencial: no se identifica la causa. Ej.: Dispepsia no ulcerosa (DNU).

DISPEPSIA NO ULCEROSA

HERRAMIENTAS FARMACOLÓGICAS DISPEPSIA NO ULCEROSA HERRAMIENTAS FARMACOLÓGICAS Inhibidores de la bomba de protones. Antagonistas de los receptores H2. Procinéticos. Agentes protectores de la mucosa. Antimuscarínicos. Antiácidos.

DISPEPSIA NO ULCEROSA META-ANÁLISIS Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Delaney B, Innes M, Forman D. Intervenciones farmacológicas para la dispepsia no ulcerosa. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software. 2002.

DISPEPSIA NO ULCEROSA OBJETIVOS Evaluar y comparar la efectividad de las seis clases de fármacos Identificar si algún fármaco es más eficaz en un subgrupo de pacientes. Frente a placebo. Frente a los demás grupos de fármacos.

DISPEPSIA NO ULCEROSA RESULTADOS 64 ensayos clínicos aletorizados incluidos en el meta-análisis final. Tasa general de respuesta a placebo: 56% (intervalo de 5% a 90%).

PROCINÉTICOS vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA PROCINÉTICOS vs PLACEBO Dos veces mayor probabilidad de mejora con procinéticos frente a placebo (RRR= 48%). Asumiendo una tasa de respuesta a placebo del 41%, NNT= 4 (que no habrían mejorado con placebo).

PROCINÉTICOS vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA PROCINÉTICOS vs PLACEBO

PROCINÉTICOS vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA PROCINÉTICOS vs PLACEBO Funnel plot: asimetría significativa en todos los ensayos pequeños Posible sesgo de publicación. Diferente calidad de los estudios.

ANTIHISTAMÍNICOS H2 vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA ANTIHISTAMÍNICOS H2 vs PLACEBO Beneficio significativo de los ARH2 sobre placebo (RRR= 22%). Asumiendo tasa de respuesta a placebo del 40%, NNT= 8.

ANTIHISTAMÍNICOS H2 vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA ANTIHISTAMÍNICOS H2 vs PLACEBO

ANTIHISTAMÍNICOS H2 vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA ANTIHISTAMÍNICOS H2 vs PLACEBO Funnel plot: asimetría significativa, con predominio leve de ensayos pequeños que mostraban una mayor eficacia de ARH2. Sobreestimación de la eficacia del fármaco.

DISPEPSIA NO ULCEROSA IBP vs PLACEBO Beneficio significativo de los IBP sobre placebo (RRR= 14%). Asumiendo tasa de respuesta a placebo del 22%, NNT= 9. ¿Helicobacter pylori? Mejor en pacientes con predominio de síntomas de reflujo.

DISPEPSIA NO ULCEROSA IBP vs PLACEBO

IBP vs PLACEBO Funnel plot: no asímetría significativa. DISPEPSIA NO ULCEROSA IBP vs PLACEBO Funnel plot: no asímetría significativa. Eficacia más fiable.

PROTECTORES DE MUCOSA vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA PROTECTORES DE MUCOSA vs PLACEBO Bismuto: beneficio marginal (no significativo). Misoprostol: dos ensayos Pazzi: beneficio significativo. Hausken: no diferencias, aumento del dolor epigástrico en el grupo con misoprostol. Sucralfato: no diferencias significativas. Pazzi P, Gamberini S, Scagliarini R, Dalla LM, Merighi A, Gullini S. Misoprostol for the treatment of chronic erosive gastritis: a double-blind placebo-controlled trial. American Journal of Gastroenterology 1994;89(7):1007-1013. 1530. Hausken T, Stene-Larsen G, Lange O, Aronsen O, Nerdrum T, Hegbom F, Schulz T, Berstad A. Misoprostol treatment exacerbates abdominal discomfort in patients with non-ulcer dyspepsia and erosive prepyloric changes. A double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Scandinavian Journal of Gastroenterology 1990;25(10):1028-33. 7220.

ANTIMUSCARÍNICOS vs PLACEBO DISPEPSIA NO ULCEROSA ANTIMUSCARÍNICOS vs PLACEBO Beneficio significativo de pirenzepina sobre placebo (RRR= 50%).

ANTIÁCIDOS vs PLACEBO No diferencias significativas DISPEPSIA NO ULCEROSA ANTIÁCIDOS vs PLACEBO No diferencias significativas

COMPARACIONES ENTRE LOS DISTINTOS FÁRMACOS DISPEPSIA NO ULCEROSA COMPARACIONES ENTRE LOS DISTINTOS FÁRMACOS Globalmente no hay diferencias significativas, pero las tendencias son: Procinéticos los más eficaces, principalmente cisapride. IBP mejor que ARH2. Procinéticos mejor que ARH2. Antiácidos mejor que ARH2 (?????). Bismuto sin diferencias con sucralfato.

ERRADICACIÓN DE H. PYLORI Y DISPEPSIA DISPEPSIA NO ULCEROSA ERRADICACIÓN DE H. PYLORI Y DISPEPSIA GISBERT JP, ET AL. INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI Y DISPEPSIA FUNCIONAL. METAANÁLISIS DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO ERRADICADOR. MED CLIN (BARC) 2002;118(11):405-9 Meta-análisis de 9 ensayos clínicos con un total de 1911 pacientes (953 con tratamiento erradicador, 958 con tratamiento no erradicador o placebo). Resultados: el tratamiento erradicador no mejora significativamente la sintomatología dispéptica frente al tratamiento convencional.

ERRADICACIÓN DE H. PYLORI Y DISPEPSIA DISPEPSIA NO ULCEROSA ERRADICACIÓN DE H. PYLORI Y DISPEPSIA

CONCLUSIONES Procinéticos: los más efectivos (¡ojo! DISPEPSIA NO ULCEROSA CONCLUSIONES Procinéticos: los más efectivos (¡ojo! Funnel plot asimétrico). Cisapride retirado en Europa y EEUU. Hacen falta estudios con domperidona y metoclopramida. Procinéticos, IBP, ARH2 han demostrado beneficio. IBP “subestimados” respecto al resto de farmacos.

CONCLUSIONES Hacen falta ensayos entre IBP y ARH2. DISPEPSIA NO ULCEROSA CONCLUSIONES Hacen falta ensayos entre IBP y ARH2. Tratamiento antisecretor (AHR2 e IBP) más eficaces en dispepsia con predominio de síntomas de reflujo. Procinéticos más eficaces en dispepsia con predominio de síntomas de dismotilidad. La erradicación de H.pylori no ha demostrado ser superior al tratamiento convencional.

TRATAMIENTO DEL RGE

INTERÉS EPIDEMIOLÓGICO DEL RGE REFLUJO GASTROESOFÁGICO INTERÉS EPIDEMIOLÓGICO DEL RGE Es uno de los trastornos digestivos más importantes. Un 15% de la población muestra pirosis 1vez/sem. Un 7% tienen pirosis diariamente.

CLÍNICA Y COMPLICACIONES REFLUJO GASTROESOFÁGICO CLÍNICA Y COMPLICACIONES Asintomática. Pirosis. Dolor de tipo anginoso ó dolor torácico atípico. Disfagia/odinofagia por lesión de la mucosa esofágica. Laringitis, ronquera, aspiraciones pulmonares. Esófago de Barret Adenocarcinoma.

OBJETIVOS A TRATAR Tratamiento a corto plazo con antiácidos (12 sem). REFLUJO GASTROESOFÁGICO OBJETIVOS A TRATAR Tratamiento a corto plazo con antiácidos (12 sem). Comparación entre distintos antiácidos entre si.

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO A CORTO PLAZO CON INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES, ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 Y PROCINÉTICOS PARA LOS SÍNTOMAS SIMILARES A LOS DE LA ENFERMEDAD POR RGE Y PARA LA ENFERMEDAD POR RGE NEGATIVA POR ENDOSCOPIA Objetivo: resumir, cuantificar y comparar la eficacia del uso a corto plazo de los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores H2 y los procinéticos para el tratamiento empírico de los síntomas típicos de la ERGE y para el tratamiento de la enfermedad por reflujo negativa por endoscopia. Tipo de estudios: ensayos controlados aleatorios con diseño simple o doble ciego, en los que uno de los tipos de intervención se comparó con placebo o con otro tipo de intervención.

Tipos de participantes: REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO A CORTO PLAZO CON INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES, ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 Y PROCINÉTICOS PARA ERGE Y PARA ERNE Tipos de participantes: Grupo de tratamiento empírico: no se realizó endoscopia, o los resultados de esta no se utilizaron en la asignación del tratamiento. Grupo de enfermedad por reflujo negativa por endoscopia: se realizó endoscopia con mucosa esofágica normal o eritema difuso ( es decir, ausencia de esofagitis erosivas). Tipos de intervención: Tratamiento a corto plazo( de unas 12 sem) con IBP (esopremazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol), antagonistas de los receptores H2 ( cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina) ó procinéticos ( cisapride, domperidona y metoclopramida).

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO A CORTO PLAZO CON IBP, ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORESH2 Y PROCINÉTICOS EN ERGE Y PARA LA ERNE. Tipos de medidas de resultados: Primaria: remisión de la pirosis ( definida como no más de un día por semana con pirosis leve) Secundaria: alivio( parcial) del síntoma; calidad de vida. Los estudios que utilizaron otros tipos de medidas de resultado sintomáticas no se incluyeron en el presente análisis. Para la medición de la pirosis se usaron escalas o puntuaciones de los síntomas propios.

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO EMPÍRICO PARA LA ERGE: REMISIÓN DE LA PIROSIS (IBP VS PLACEBO)  

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO EMPÍRICO PARA LA ERGE: REMISIÓN DE LA PIROSIS (AH2 VS PLACEBO)  

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO EMPÍRICO PARA LA ERGE: REMISIÓN DE LA PIROSIS( PROCINÉTICOS VS PLACEBO)  

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO EMPÍRICO PARA LE ERGE: REMISIÓN DE LA PIROSIS (IBP VS ANTIH2)

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO EMPÍRICO PARA LA ERGE: REMISIÓN DE PIROSIS( IBP VS PROCINÉTICOS)

CONCLUSIONES DE LA REMISIÓN DE LA PIROSIS EN EL TRATAMIENTO EMPÍRICO REFLUJO GASTROESOFÁGICO CONCLUSIONES DE LA REMISIÓN DE LA PIROSIS EN EL TRATAMIENTO EMPÍRICO Los inhibidores de la bomba de protones, los antiH2 y los procinéticos ofrecen mejores resultados frente el placebo. Los inhibidores de la bomba de protones resultan más eficaces para la remisión de la pirosis en la ERGE que los antiH2 y los procinéticos. No existen en este estudio comparaciones entre los antiH2 y los procinéticos para la remisión de la pirosis.

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO EMPÍRICO PARA LE ERGE: MEJORÍA GENERAL DE LOS SÍNOTOMAS (PROCINÉTICO VS PLACEBO)  

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO EMPÍRICO PARA LE ERGE: MEJORÍA GENERAL DE LOS SÍNTOMAS( AH2 VS PLACEBO)

REFLUJO GASTROESOFÁGICO CONCLUSIONES Los procinéticos y los ARH2 mejoran los síntomas generales vs placebo. No se incluyeron ensayos para IBP, por lo que no podemos concluir nada. También se trataron otros dos puntos, alivio de la pirosis tanto diurna como nocturna, donde se demostró que los AHR2 y los procinéticos eran mejores que el placebo, aunque no se vio una diferencia significativa entre ambos cuando éstos fueron comparados directamente en un ensayo. Tampoco fueron incluidos los IBP.

TRATAMIENTO PARA LA ERNE.: REMISIÓN DE LA PIROSIS (IBP VS PLACEBO) REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO PARA LA ERNE.: REMISIÓN DE LA PIROSIS (IBP VS PLACEBO)  

TRATAMIENTO PARA LA ERNE: REMISIÓN DE LA PIROSIS (AH2 VS PLACEBO) REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO PARA LA ERNE: REMISIÓN DE LA PIROSIS (AH2 VS PLACEBO)

TRATAMIENTO PARA LE ERNE: REMISIÓN DE LA PIROSIS ( IBP VS AH2) REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO PARA LE ERNE: REMISIÓN DE LA PIROSIS ( IBP VS AH2)

CONCLUSIONES EN EL TRATAMIENTO PARA ERNE REFLUJO GASTROESOFÁGICO CONCLUSIONES EN EL TRATAMIENTO PARA ERNE IBP y ARH2 resultan eficaces para la remisión de la pirosis frente a placebo, pero no se encontraron diferencias significativas entre IBP y ARH2. En cambio, los IBP si resultaron más eficaces frente a los AH2 en la mejoría general de los síntomas. En cuanto, al alivio de la pirosis tanto nocturna como diurna, lo único mostrado en el meta-análisis, es la eficacia de los AH2 frente al placebo.

CONCLUSIONES GENERALES REFLUJO GASTROESOFÁGICO CONCLUSIONES GENERALES Los fármacos antisecretores son efectivos para el tratamiento empírico de las molestias causadas por RGE y para el tratamiento ERNE. Siempre basándonos en un tratamiento a corto plazo ( 12 sem). Los IBP ofrecen mejores resultados que los AH2 para la remisión de la pirosis en la ERGE, mientras que no se ha encontrado diferencia significativa entre ambos fármacos para la remisión de la pirosis en ERNE.

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES REFLUJO GASTROESOFÁGICO CONCLUSIONES DE LOS REVISORES Mientras que los procinéticos se consideran igualmente efectivos que los ARH2 ( tanto en el tratamiento empírico de la ERGE como en el ERNE) , en la práctica clínica no se usan demasiado. Se necesitan más estudios de IBP vs ARH2 en ERNE, porque en general, las comparaciones directas de cada uno de ellos vs placebo sugiere que los IBP son superiores, sin embargo, no se logra encontrar diferencia significativa entre ambos cuando se incluyen en el mismo estudio.

TTº DEL RGE CON ENDOSCOPIA POSITIVA REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº DEL RGE CON ENDOSCOPIA POSITIVA - Realizado por el Caro Research institute - Incluye 53 estudios randomizados y clinicamente controlados, publicados en medline entre 1979-2000 con RGE demostrado endoscópicamente. - Evalúan el tratamiento a corto plazo y largo plazo de IBPs vs ranitidina y de los nuevos IBPs vs omeprazol. - Se comparan mediante X2 con un poder estadístico p<0.05

TRATAMIENTO A CORTO PLAZO: IBPs vs RANITIDINA REFLUJO GASTROESOFÁGICO TRATAMIENTO A CORTO PLAZO: IBPs vs RANITIDINA

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº A CORTO PLAZO:IBPs Desaparición de la sintomatología subjetiva (4 sem)

TTº A CORTO PLAZO: IBPs vs RANITIDINA REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº A CORTO PLAZO: IBPs vs RANITIDINA Desaparición de las erosiones (comprobado endoscópicamente)

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº A CORTO PLAZO Desaparición de las erosiones (comprobado endoscópicamente) 1.04(0.99-1.10 0.92(0.85-1.00) 0.96(0.85-1.08 1.02(0.98-1.06) 0.93(0.87-1.00) 0.98(0.90-1.07)

REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº A LARGO PLAZO Solo comparan rabeprazol y lansoprazol vs omeprazpol: no se encontraron estudios con pantoprazol. Solo se incluyen estudios con recidivas confirmadas endoscópicamente. Evalúan a los 6meses y al año.

TTº A LARGO PLAZO: 6 MESES REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº A LARGO PLAZO: 6 MESES Las recidivas con ranitidina oscilan entre un 42- 69% Las recidivas con placebo oscilan entre un 52- 100% Los IBPs han demostrado ser más eficaces que ranitidida y placebo

TTº A LARGO PLAZO 6 MESES:IBP REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº A LARGO PLAZO 6 MESES:IBP No es posible comparar los distintos IBP entre sí por falta de datos. Datos descriptivos: Lan 6- 29 % Rab 9 % Ome 7- 42 % Newer PPI vs omeprazole

TTº A LARGO PLAZO: 1 AÑO. Desaparición de la sintomatología subjetiva: REFLUJO GASTROESOFÁGICO TTº A LARGO PLAZO: 1 AÑO. Desaparición de la sintomatología subjetiva: 91 % con omeprazol. 62 % con ranitidina. Remisión endoscópicamente confirmada: 87 % con IBP 40 % con ranitidina 28 % con placebo

TRATAMIENTO MÉDICO vs TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

REFLUJO GASTROESOFÁGICO MÉTODOS

REFLUJO GASTROESOFÁGICO RESULTADOS OBJETIVOS Disminución del grado de esofagitis: fue significativamente mejor después de la cirugía que después del tratamiento médico en 2 de los ensayos clínicos y en 2 de los estudios de cohorte. El aumento de presión del EEI fue significativamente mejor tras la cirugía en 2 de los ensayos clínicos. Normalización del pH esofágico fue significativamente mejor tras la cirugía en 3 de los estudios.

RESULTADOS SUBJETIVOS I REFLUJO GASTROESOFÁGICO RESULTADOS SUBJETIVOS I Satisfacción del paciente a los 6 y 24 meses: significativamente mejor tras la cirugía en 2 de los ensayos clínicos: p<0.02 y p<0.006. El reflujo paso de algo a nada: significativamente mejor para la cirugía que para el tratamiento médico: OR 11.0 (4.3- 28.3) y NNT 1.9.

RESULTADOS SUBJETIVOS II REFLUJO GASTROESOFÁGICO RESULTADOS SUBJETIVOS II CIRUGÍA TRATAMIENTO MÉDICO Regurgitación: nada frente a algo 73% 23% Asíntomático frente a sintomático 32% 6%

EFECTOS SECUNDARIOS Cirugía Medico continuo Médico sintomático REFLUJO GASTROESOFÁGICO EFECTOS SECUNDARIOS Cirugía Medico continuo Médico sintomático Saciedad precoz 57.89% 31.5% 32% Incapacidad para eructar 24.56% 9.5% 8% Vómitos 19.29% 35.80% 22.8% Dolor de cabeza 22,8% 37% 35% Diarrea 24.5% 42% 39.5% Somnoloencia 14% 23% Vértigo 12.2% 21% 26% Impotencia 15.78% 24%

DISCUSIÓN La cirugía es consistentemente más efectiva. REFLUJO GASTROESOFÁGICO DISCUSIÓN La cirugía es consistentemente más efectiva. Estos estudios están realizados con pacientes con RGE severo y crónico. Lundell et al. Muestran que ajustando la dosis de omeprazol, éste puede controlar la sintomatología a tres años tan bien como la cirugía.

ESTUDIO LUNDELL et al. Métodos: 310 pacientes con RGE con esofagitis. Tratamiento con omeprazol 40 mg/dia. 155 continuaron con omeprazol. 155 destinados a cirugía.

RESULTADOS Cirugía Tratamiento médico Síntomas de RGE 17 50 Esofagitis 14 18 Cambio de tratamiento 6 2 Remisión clínica 97 77

RESULTADOS Si a los pacientes en tratamiento médico con omeprazol que presentaban síntomas de RGE se le ajustaba la dosis de omeprazol de 40- 60 mg/día, la curva no mostraba diferencias significativas frente al tratamiento quirúrgico.

BIBLIOGRAFÍA Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Delaney B, Innes M, Forman D. Intervenciones farmacológicas para la dispepsia no ulcerosa. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software. 2002. Gisbert JP, et al. Infección por Helicobacter pylori y dispepsia funcional. Metaanálisis de la eficacia del tratamiento erradicador. Med clin (Barc) 2002;118(11):405-9. Delaney BC, Moayyedi P, Forman D. Estrategias de manejo inicial para la dispepsia. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software. 2003. Edwards SJ, Lind T, Lundell L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Nov; 15 (11): 1729-36. Vakil N. New pharmacological agents for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2004 May; 19 (10): 1041. Miguel R. Arguedas MD, Gustavo R. Heudebert MPH, Joshua C. Klapow et al. Re-examination of the cost-effectiveness of surgical versus medical therapy in patients with gastroesophageal reflux disease: the value of long term data collection. American Journal of Gastroenterology. 2004 June; 99 (6): 1023. Bart van Pinxteren MD, Mattijs E. Numans MD et al. Short-term treatment of gastroesophageal reflux disease. Journal of General Internal Medicine. 2003 Sep; 18 (9): 755. Van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, Lau J. Tratamiento a corto plazo cnn inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 y proquinéticos para los síntomas similares a los de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y para la enfermedad por reflujo negativa por endoscopia. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software. 2001

BIBLIOGRAFÍA Prue C, Allgood and M. Bachmann. Medical or surgical treatment for chronic gastrooesophageal reflux? A systematic review of published evidence of effectiveness. Eur J Surg 2000; 166: 713- 721. Lundell L, Miettinen P, Myrvold HE, Pedersen SA, THor K, Lamm M, Blomqvist A, Hatlebakk JG, Janatuinen E, Levander K, Nystrom P, Wiklund I. Long- term management of gastro-oesophageal reflux disease with omeprazole or open antireflux surgery: results of a prospective, randomixed clinical trial. The Nordic GORD Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 Jun; 13(6); 751- 3. J. Jaime Caro, MDCM, Maribel Salas, MD, DSc, and Alexandrea Ward, PhD. Healing and Relapse Rates in Gastroesophageal Reflux Disease Treated with the Newer Proton- Pump inhibitors Lansopraxole, Rabepraxole, and Pantoprazole Compared with Omeprazole, Ranitidine, and Placebo: Evidence from Randomixed Clinical Trials. Clinical Therapeutics/Vol. 23, NO. 7, 2001.